Therapiemöglichkeiten der Frühgeburt

Laut WHO kamen 2020 13,4 Millionen Babys zu früh auf die Welt. Das ist mehr als 1 von 10 Neugeborenen.¹ Die Folgen bzw. Komplikationen im Rahmen der Frühgeburt sind die häufigsten Todesursachen bei Kindern unter 5 Jahren.² So starben im Jahr 2019 ungefähr 900000 Kinder an den Folgen der Frühgeburt. Drei Viertel dieser Fälle könnten jedoch u.a. durch präventive Maßnahmen verhindert werden.

Die meisten überlebenden Kinder, insbesondere jene, die vor der 28. Schwangerschaftswoche auf die Welt kommen, sind zum Teil schwer beeinträchtigt, z.B. durch zerebrale Schäden, respiratorische Komplikationen, auditive und visuelle Probleme. Dementsprechend kann es in weiterer Folge zu Entwicklungsverzögerungen kommen. Die Kosten – sowohl die unmittelbaren im Rahmen der neonatologischen Versorgung als auch die lebenslangen – sind neben der enormen psychosozialen Belastung der Eltern bzw. Familien nicht zu unterschätzen. Die Frühgeburt ist eine der Hauptursachen für „disability-adjusted life years“ (verlorene Jahre aufgrund von Krankheit, Behinderung oder frühem Tod).³

Epidemiologie

In Europa liegt die Frühgeburtenrate zwischen 5,5% und 12%, wobei es beachtliche Unterschiede zwischen den einzelnen Ländern gibt – so ist sie am höchsten in Zypern mit 12% und am niedrigsten in Litauen mit 5,4%. Woher diese Varianz kommt, ist nicht ganz klar; das unterschiedliche Niveau der Versorgungsqualität, aber auch Abweichungen der Frühgeburtsdefinition und -dokumentation zwischen den europäischen Staaten spielen bestimmt eine wichtige Rolle. Die Frühgeburtenrate in Österreich lag 2020 bei 7,2% und somit im europäischen Durchschnitt.⁴

Ätiologie

In zwei Dritteln aller Fälle sind eine vorzeitige Wehentätigkeit und/oder ein vorzeitiger Blasensprung der auslösende Faktor für eine Frühgeburt; ein Drittel aller Frühgeburten ist iatrogen bzw. kuratogen, sie ergeben sich aus maternaler oder fetaler Indikation, wie u.a. Präeklampsie oder drohender intrauteriner Asphyxie.⁵

Wie so oft in der Medizin ist die Ursache der Frühgeburt jedoch multifaktoriell; mehrere pathophysiologische Signalwege aktivieren einen gemeinsamen Wirkmechanismus. Ursachen hierfür können eine bakterielle intraamniale Infektion, eine deziduale Blutung, Progesteronmangel, gestörte maternofetale Immuntoleranz, vaskuläre Erkrankungen oder auch eine Überdehnung des Myometriums (u.a. Mehrlingsschwangerschaften) sein.⁶

Management

Das Management der Frühgeburt besteht im Wesentlichen aus 3 Teilen:

1. Prävention bzw. Prophylaxe

2. Therapie

3. unterstützende Maßnahmen

Prävention bzw. Prophylaxe

Progesteron

Bereits seit den 1980er-Jahren ist Progesteron als präventive Maßnahme der Frühgeburtlichkeit bekannt. Die Wirkungen von Progesteron bzw. dessen synthetischen Derivaten – den Progestagenen – wurden im Rahmen von tierexperimentellen Studien nachgewiesen und zum größten Teil durch aktuelle klinische Studien bestätigt. So hemmt Progesteron uterine Kontraktionen (u.a. tokolytischer Effekt über membranständige Progesteronrezeptoren), beeinflusst die Expression von kontraktionsfördernden Proteinen, Oxytocinrezeptoren und proinflammatorischen Zytokinen sowie die biochemischen Komponenten der Zervix uteri u.a. durch eine verminderte Degradation des zervikalen Kollagens.^7–10

Theoretisch kann Progesteron als Primär- als auch als Sekundärprophylaxe verwendet werden.

Die heterogenen Daten zahlreicher klinischer Studien haben jedoch keinen eindeutigen Nutzen von Progesteron als Primärprophylaxe – nach vorangegangener Frühgeburt – nachweisen können; Gründe hierfür sind wahrscheinlich die unterschiedlichen Selektionskriterien betreffend „vorangegangene Frühgeburt“ aufgrund der multifaktoriellen Ätiologie in den einzelnen Studien. So zeigten Studien ohne nähere Charakterisierung der Ursachen für die vorangegangene Frühgeburt eher negative Ergebnisse,^11,12 während Studien mit zusätzlichen definierten Ursachen für die vorangegangene Frühgeburt (z.B. Uterusanomalien, Zervixinsuffizienz) eine signifikante Reduktion der Frühgeburtenrate nachweisen konnten.^13–15 Daher ist die Empfehlung der AWMF-Leitlinie auch eher zurückhaltend: Nach vorangegangener Frühgeburt kann Progesteron von der 16. bis zur 36. Schwangerschaftswoche gegeben werden.⁶

Anders sieht es bei der Sekundärprophylaxe aus. Eine Metaanalyse zeigte bei der vaginalen Applikation von Progesteron bei asymptomatischen Schwangeren mit einer Zervixverkürzung vor der 24.Schwangerschaftswoche (<25mm) eine signifikante Reduktion der Frühgeburtenrate und ein verbessertes neonatales Outcome.¹⁶ Dies gilt auch für Gemini.

Progesteron (100–200mg/Tag) wird meist vaginal verabreicht; eine perorale Gabe (200–400mg/Tag) ist auch möglich. Bei der vaginalen Applikation sind weniger Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit oder Schwindel zu erwarten und es besteht – durch den „first uterine pass effect“ – eine höhere lokale Bioverfügbarkeit.Die i.m. Applikation wird im deutschsprachigen Raumkaum mehr durchgeführt, aufgrund möglicher Komplikationen wie Hämatome oder Schmerzen an der Injektionsstelle ist sie auch nicht empfohlen.

Cerclage, totaler Muttermundverschluss

Laut Literatur bzw. der AWMF-Leitlinie dürfte der Nutzen einer Cerclage hauptsächlich als Sekundärprävention gegeben sein.⁶ So profitieren Frauen mit Z.n. Frühgeburt und einer Zervixlänge <25mm vor der 24. Schwangerschaftswoche in jedem Fall von einer Cerclage. Es wäre daher naheliegend, dass eine frühe Cerclage bereits vor Eintreten einer Zervixverkürzung das Outcome verbessert. Jedoch dürfte es keinen echten Vorteil gegenüber der sekundären Cerclage geben. Erschwerend kommt noch hinzu, dass durch ein zurückhaltendes bzw. abwartendes Management ca. 58% aller operativen Eingriffe „verhindert“ werden können und somit eine Cerclage nicht notwendig ist. Jedoch darf die psychische Komponente bzw. die psychische Belastung der betroffenen Schwangeren nicht außer Acht gelassen werden.

Daher ist auch die Empfehlung der AWMF-Leitlinie dahingehend:

• Bei Frauen mit Einlingsschwangerschaften nach vorangegangener spontaner Frühgeburt bzw. Spätabort kann die Einlage einer primären/prophylaktischen Cerclage ab dem frühen 2. Trimenon (14.–16. Schwangerschaftswoche) erwogen werden.

• Bei Frauen mit Einlingsschwangerschaften nach vorangegangener spontaner Frühgeburt bzw. Spätabort und einer Zervixlänge <25mm vor der 24. Schwangerschaftswoche sollte eine Cerclage gelegt werden.

• Bei Frauen mit Einlingsschwangerschaften ohne vorangegangene spontane Frühgeburt mit einer Zervixlänge <10mm vor der 24. Schwangerschaftswoche kann die Anlage einer Cerclage erwogen werden.⁶

In Bezug auf den totalen Muttermundverschluss (TMV) gibt es unterschiedliche Daten und leider auch keine wirkliche Empfehlung, obwohl es die Überlegung gibt, dass durch Vernähung der vorderen mit der hinteren Muttermundslippe – nach vorhergegangener präoperativer mikrobieller Diagnostik – eine Barriere für eine mögliche Keimaszension besteht und somit ein zusätzlicher Nutzen gegeben ist.¹⁷

In Fällen von Frühgeburten oder Spätaborten trotz primärer oder sekundärer Cerclage ist die abdominelle Cerclage – idealerweise präkonzeptionell – eine weitere Möglichkeit. Diese sollte jedoch in einem Zentrum mit einschlägiger Erfahrung erfolgen.⁶

Zervixpessar

Auch die Datenlage bezüglich einer möglichen Prävention einer Frühgeburt mittels Zervixpessar (z.B. Arabinpessar) ist heterogen.

Es muss jedoch erwähnt werden, dass es eine Intervention mit extrem niedriger Komplikationsrate ist. Manchmal wird ein vermehrter Ausfluss beschrieben, der jedoch als nicht pathologisch zu werten ist.

Empfohlen ist ein Pessar bei einer Zervixlänge <25mm vor 24+0 SSW, jedoch ohne Frühgeburt in der Anamnese.¹⁸

Die Applikation ist einfach, es wird gut vertragen und ist durch seine „stützende“ Funktion sicherlich auch auf eine Art beruhigend bei vorbelastenden Schwangeren. Entfernt werden sollte es bei Geburtsbeginn oder in SSW 37+0.¹⁹

Weitere präventive Maßnahmen

Lifestyle-Modifikation – idealerweise präekonzeptionell – sowie körperliche Schonung und ein vorzeitiger Mutterschutz sind weitere Möglichkeiten, um eventuell das Outcome zu verbessern. Bettruhe ist jedoch nicht empfehlenswert, da es diesbezüglich kaum Daten gibt und zusätzlich ein erhöhtes Risiko für Thrombosen, Osteoporose und Muskelatrophie besteht.⁶

Therapie

Tokolyse

Das Ziel einer medikamentösen Wehenhemmung ist im Wesentlichen, die Schwangerschaft um mindestens 48 Stunden zu verlängern; in dieser Zeit können die Applikation antenataler Steroide (sog. Lungenreifeinduktion, LRI/ACS) sowie der In-utero-Transfer in ein Perinatalzentrum mit neonatologischer Intensivstation erfolgen.

Diese Maßnahmen sind entscheidend für eine Senkung der neonatalen Morbidität und Mortalität.⁶In 75–93% der Fälle kann bei zervixwirksamen vorzeitigen Wehen die Geburt um 48 Stunden verzögert werden bzw. in 62–78% um 7 Tage hinausgeschoben werden.²⁰

Eine Langzeittokolyse über 48 Stunden kann nach sorgfältiger Risiko/Nutzenabwägung in Einzelfällen wie bei Fruchtblasenprolaps und frühem Gestationsalter angedacht werden.

Die Indikation für eine medikamentöse Wehenhemmung besteht bei spontanen, regelmäßigen vorzeitigen Wehen ≥4/20 Minuten in Verbindung mit einer Verkürzung der funktionellen Zervixlänge (transvaginale Messung <25mm) und/oder Eröffnung der Zervix zwischen der 23+0. und 33+6. Schwangerschaftswoche.⁶

Der alleinige Vorhersagewert von vorzeitigen Wehen beträgt jedoch weniger als 50%; so sistieren die Wehen in 30%, 50–70% der Schwangeren werden in Terminnähe entbunden und nur 12–17% der Schwangeren mit vorzeitigen Wehen haben eine vorzeitige Entbindung innerhalb einer Woche.²¹

Zur Therapieentscheidung sollten daher – neben der transvaginal gemessenen Zervixlänge – auch die im Zervikovaginalsekret untersuchten biochemischen Marker, wie das fetale Fibronektin, herangezogen werden. Dadurch gelingt eine genauere Differenzierung zwischen Schwangeren mit einem niedrigen (2–5%) und einem hohen Risiko für eine Frühgeburt. So haben Schwangere mit vorzeitigen Wehen, die eine sonografisch gemessene Zervixlänge von mehr als 30mm und einen negativen Fibronektin-Test aufweisen, ein Risiko für eine vorzeitige Entbindung innerhalb der nächsten 7 Tage von weniger als 2%.²²

Daher gilt folgende Empfehlung:^23,24

• Niedriges Risiko (<5%): Zervixlänge >30mm bzw. 15–30mm und negativer Fibronektintest: keine Tokolyse

• Erhöhtes Risiko: Zervixlänge <15mm bzw.15–30mm und positiver Fibronektintest; stationäre Aufnahme und Tokolyse

Aufgrund der Effizienz und der geringen Nebenwirkungen sollten nur mehr Oxytocinrezeptorantagonisten (Atosiban) und Kalziumantagonisten (Nifedipin) verwendet werden. Betasymphatikomimetika (Hexoprenalin/Gynipral) sollten aufgrund möglicher, zum Teil schwerwiegender mütterlicher Nebenwirkungen (u.a. Lungenödem) nicht mehr verwendet werden. Das Gleiche gilt für Magnesiumsulphat; hier jedoch aufgrund einer nicht nachweisbaren Effizienz.⁶

Eine Kombination unterschiedlicher Tokolytika sollte aufgrund der erhöhten Rate an maternalen Nebenwirkungen sowie einer nicht nachgewiesenen Verbesserung der Wirksamkeit unterlassen werden.⁶

Kontraindikationen für eine Tokolyse sind u.a. Zeichen einer intrauterinen Infektion/Chorioamnionitis („AIS“), schwere Präeklampsie bzw. Eklampsie mit der Notwendigkeit einer (vorzeitigen) Entbindung, Zeichen einer fetalen Asphyxie im CTG, vorzeitige Plazentalösung sowie Wehentätigkeit vor der „Lebensreife“ (<22+0. SSW) oder nach der 34+0. SSW.

Applikation antenataler Steroide/Lungenreifeinduktion (ACS/LRI)

Bei Frauen mit einer unmittelbar drohenden Frühgeburt zwischen der 23+0. und 33+6. Schwangerschaftswoche soll die Gabe von antenatalen Steroiden, etwa 2x 12mg Betamethason im Abstand von 24 Stunden oder alternativ Dexamethason 4x 6mg alle 12 Stunden, erfolgen.⁶

Laut Literatur reduzieren Kortikosteroide die Prävalenz u.a. von perinataler/neonataler Mortalität, RDS sowie intraventrikulärer Hirnblutung.⁶

Die Wirkung ist 48 Stunden nach der ersten Gabe nachweisbar und hält für 7 Tage an.⁶

Die Indikation sowie der optimale Zeitpunkt für die präpartale Cortison-Gabe decken sich im Wesentlichen mit derjenigen der Tokolyse. Eine (einmalige) Wiederholung kann bei Schwangeren, die vor der 29. Schwangerschaftswoche mehr als 7 Tagen zuvor die „Lungenreife“ erhalten haben, nach Reevaluation bei zunehmendem Risiko für eine unmittelbar drohende Frühgeburt erfolgen. Nach der 29. Schwangerschaftswoche ist jedoch die Applikation antenataler Steroide mit zunehmenden Nachteilen für die Kinder (u.a. Beeinträchtigung des Wachstums) assoziiert.^6,25

Unterstützende Maßnahmen

Neuroprotektion

Die typische Hirnschädigung des Frühgeborenen sind die peri-/intraventrikuläre Hirnblutung (PIVH) sowie die periventrikuläre Leukomalazie (PVL), eine diffuse Hirnschädigung; Risikofaktoren sind eine zerebrale Ischämie sowie die Chorioamnionitis.²⁶ Leider führen weder eine Antibiotikatherapie noch eine rasche bzw. unmittelbare Entbindung nach der Diagnose einer Chorioamnionitis zu einer wesentlichen Senkung der Prävalenz einer Zerebralparese. Es scheint, als seien die pathophysiologischen Vorgänge, die im Rahmen der Infektion zu einer Schädigung des fetalen Gehirns führen, schon zu weit fortgeschritten, als dass man erfolgreich therapeutisch intervenieren könnte.⁶

Die intravenöse Magnesiumgabe – schon seit langer Zeit als Anfallsprophylaxe bei (schwerer) Präeklampsie erfolgreich eingesetzt – kann das fetale/neonatale Gehirn bei unmittelbar bevorstehender Frühgeburt vor der 32. Schwangerschaftswoche schützen.^27–31

Die genaue Wirkung des Magnesiums ist nicht ganz klar; wahrscheinlich kann durch eine Reduktion des Kalziumeinstroms in die Zelle ein Schutz vor posthypoxischen Hirnschädigungen erreicht werden.

Die Gabe sollte mindestens über 4 Stunden erfolgen, maximal für 12 Stunden. Die empfohlene Dosierung ist initial 4–6g MgSO₄ im Bolus für 15–30 Minuten mit einer Erhaltungsdosis von 1–2g für (maximal) 12 Stunden. Falls es glücklicherweise doch nicht zu einer Entbindung kommt, kann die Gabe zu einem späteren Zeitpunkt bei erneut drohender Frühgeburt eventuell erneut erfolgen. Eine Laborkontrolle ist nur bei bekannter Niereninsuffizienz notwendig. Intravenöses Magnesium wird üblicherweise gut vertragen, (maternale) Nebenwirkungen sind u.a. Flush, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie sowie Tachykardie. Ein vermehrtes Auftreten von schwerwiegenden Komplikationen wie Herz- oder Atemstillstand, Tod etc. wurde nicht beobachtet.³²

Entbindung

Leider gibt es immer noch keine validen Daten in Bezug auf den Geburtsmodus bei Frühgeburt.³³ Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass eine ausschließlich aufgrund des Gestationsalters indizierte elektive Sectio nach der 30+0. Schwangerschaftswoche die neonatale Morbidität und Mortalität reduziert.⁶ Aber auch bei früher Frühgeburt empfiehlt sich bei Schädellage ein individuelles Entbindungsmanagement, welches die maternale und fetale Situation berücksichtigt. Bei Vorliegen einer Beckenendlage soll natürlich eine elektive Sectio erfolgen.⁶

Zusammenfassung

Die Folgen bzw. Komplikationen im Rahmen der Frühgeburt sind die häufigsten Todesursachen bei Kindern unter 5 Jahren; die meisten Überlebenden sind zum Teil schwer beeinträchtigt durch z.T. zerebrale Schäden, respiratorische Komplikationen, auditive und visuelle Probleme. Die Ursachen für eine Frühgeburt sind in zwei Dritteln aller Fälle eine vorzeitige Wehentätigkeit und/oder ein vorzeitiger Blasensprung, ein Drittel aller Frühgeburten ist iatrogen. Das Management der Frühgeburt besteht aus Prophylaxe, Therapie und unterstützenden Maßnahmen. Progesteron und Cerclage haben als Sekundärprophylaxe die beste Wirkung. Eine medikamentöse Tokolyse sollte anhand eindeutiger Indikationsstellung durchgeführt werden. Das Gleiche gilt für die Applikation antenataler Steroide; aufgrund eines Wirkfensters von 48 Stunden bis 7 Tage nach der Applikation sollte die Gabe wohlüberlegt sein.

Literatur: