Signifikanter Vorteil von CPX-351 vs. 7+3 nur bei AML-MR

Eine neue Auswertung der Phase-III-Studie CPX-351-301 unter Berücksichtigung der neuen WHO-Einteilung zeigt einen signifikanten OS-Vorteil für die Therapie mit CPX-351 versus das 7+3-Regime nur bei Patient:innen mit AML-MR. Die TP53-Mutation charakterisiert eine insgesamt schlechte Prognose.

In die überarbeiteten Versionen des diagnostischen WHO- und des prognostischen ELN-2022-Modells werden biologische Subklassen der AML über genetische Mutationen definiert. CPX-351, ein Kombinationspräparat aus liposomalem Daunorubicin und Cytarabin, wurde aufgrund der Ergebnisse der Phase-III-Studie CPX-351-301 für die Therapie der sekundären AML zugelassen, in der eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zum 7+3-Schema gezeigt wurde. Für eine neue Auswertung der Studiendaten wurde nun die neue WHO-Klassifikation zugrunde gelegt mit De-novo-AML (NMP1-Mutation), AML-MR (Mutationen in den Genen SRSF2, SF3B1, EZH2, U2AF1, ZRSR2, BCOR, STAG2, ASXL1), TP53-Mutation und DDX41-Keimbahn-Mutationen.

Während sich das OS der Gruppierungen nach klinischen Einschlusskriterien (AML-MRC mit vorangegangener MDS/CMML; AML-MRC laut Zytogenetik; t-AML) nicht unterschied, konnte für die gesamte Studienpopulation mit den neuen genetischen Subgruppen eine bessere Prognose für die DDX41-Gruppe (medianes OS: 50,1 Monate) gezeigt werden. Patient:innen mit De-novo-AML erreichten ein medianes OS von 12,4 Monaten, mit AML-MR betrug das OS median 8,0 Monate und mit TP53-Mutation 5,0 Monate. Im Vergleich der beiden Therapien wurde kein statistisch signifikanter Unterschied für die TP53-Gruppe (medianes OS: 4,5 vs. 5,1 Monate; p=0,70), die De-novo-Gruppe (medianes OS: 11,3 vs. 16,9 Monate; p=0,77) oder für die DDX41-Gruppe (medianes OS: 56,4 vs. 17,1 Monate; p=0,11) festgestellt. Nur für die AML-MR-Gruppe erreichte der Unterschied im OS zwischen den beiden Studienarmen die Grenze der statistischen Signifikanz (medianes OS: 9,7 vs. 6,8 Monate; p=0,037), dies allerdings nur in Assoziation mit einer Konsolidierungs-Hochdosischemotherapie. Über alle molekularen Subgruppen wurde unter CPX-351 eine verzögerte Plättchenerholung beobachtet. In allen genetischen Subgruppen mit Ausnahme der DDX41-Gruppe war die frühe Mortalität in beiden Studienarmen hoch.

Fazit: Die Therapie mit CPX-351 verlängerte das OS bei Patient:innen mit AML-MR, zeigte aber keinen Vorteil gegenüber dem 7+3-Regime bei TP53- und De-novo-Mutationen. Nur 5% der in die Phase-III-Studie eingeschlossenen Patient:innen hatten eine Keimbahn-DDX41-Mutation. Für diese Gruppe konnte kein signifikanter Unterschied nachgewiesen werden.