6-Jahres-Daten bestätigen Venetoclax + Obinutuzumab

In der Phase-III-Studie CLL14 der Deutschen CLL-Studiengruppe wurde die Gabe von Venetoclax plus Obinutuzumab versus Chlorambucil plus Obinutuzumab bei therapienaiven CLL-Patient:innen verglichen. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 76,4 Monaten wurde eine 60%ige Reduktion des Progressionsrisikos gezeigt.

Von 2015 bis 2016 wurden 432 unbehandelte Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) rekrutiert und randomisiert mit Venetoclax plus Obinutuzumab (6 Zyklen), gefolgt von Venetoclax (6 Zyklen), versus Chlorambucil plus Obinutuzumab (6 Zyklen), gefolgt von Chlorambucil (6 Zyklen), behandelt. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Die häufigsten Nebenwirkungen Grad ≥ 3 unter den Studienmedikationen waren Neutropenie (51,9 % vs. 47,2 %) und Thrombozytopenien (14,2 % vs. 15,0 %). Nach der Behandlung wurden diese Toxizitäten noch bei 3,8 % versus 1,9 % sowie 0,5 % versus 0,0 % berichtet. Sekundäre primäre Malignome (SPM) wurden bei 30 (14,2 %) versus 18 (8,4 %) der Patient:innen beobachtet. Die kumulative Inzidenz von SPM war zwischen den Studienarmen nicht verschieden (Gray’s Test, p = 0,071). Insgesamt wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Das mediane PFS lag im Venetoclax-Arm bei 76,2 Monaten versus 36,4 Monate im Chlorambucil-Arm. Nach 6 Jahren lebten 53,1 % versus 21,7 % der Patient:innen ohne Progress. Das Risiko für einen Progress war unter dem Venetoclax-haltigen Regime im Vergleich zum chlorambucilhaltigen Regime um 60 % verringert (HR = 0,40; 95% CI: 0,31–0,52; p<0,0001). Der signifikante Vorteil wurde auch für Patient:innen unabhängig von TP53-Deletionen oder Mutationen sowie dem IGHV-Status gesehen. Das mediane PFS lag für Patient…innen im Venetoclax-Arm ohne TP53-Alterationen bei 76,6 Monaten und bei Patient:innen mit TP53-Alterationen bei 51,9 Monaten, im Chlorambucil-Arm betrug der Median 38,9 bzw. 20,8 Monate. Bezüglich des IGHV-Status war das mediane PFS bei mutiertem IGHV im Venetoclax-Arm nicht erreicht und betrug 62,2 Monate im Chlorambucil-Arm, IGHV-unmutierte Patient:innen lebten median 64,8 versus 26,9 Monate ohne Progress.

Die Zeit bis zur nächsten Therapie betrug im Chlorambucil-Arm median 52,9 Monate, der Median war im Venetoclax-Arm noch nicht erreicht. Nach 6 Jahren lebten 65,2% der Patient:innen im Venetoclax-Arm versus 37,1 % im Kontrollarm ohne eine nächste Therapielinie (HR = 0,44; 95% CI: 0,33–0,58; p < 0,0001). Der Median bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) war in beiden Studienarmen noch nicht erreicht. Die 6-Jahres-OS-Rate betrug 78,7 % versus 69,2 %, die Kurven spalten sich allerdings bereits ab ca. Monat 40 auf und zeigen den Trend zu einem vorteilhafteren OS-Ergebnis für Venetoclax plus Obinutuzumab (HR = 0,69; 95% CI: 0,48–1,01; p = 0,052).

Der MRD-Status bei Beendigung der Studienmedikation hat einen prognostischen Wert. Patient:innen mit einer MRD ≥10^–4 nach Venetoclax plus Obinutuzumab zeigten eine kürzeres OS als Patient*innen mit einer MRD <10^–4 (HR = 3,42; 95% CI: 1,65–7,06; p < 0,001).