Acoramidis gut wirksam und verträglich bei ATTR-CM

In dieser Phase-III-Studie an Patienten mit Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM) zeigte Acoramidis nicht nur ein besseres Outcome im Vergleich zu Placebo, sondern auch ein günstiges Sicherheitsprofil. Damit stellt Acoramidis eine interessante Behandlungsoption für diese Patienten dar.

Bei ATTR-CM kommt es zur Destabilisierung von Transthyretin(TTR)-Tetrameren, ihrer Auflösung in instabile Monomere und Ablagerung als Amyloidfibrillen im Myokard.^1,2 Dies führt zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz, wobei die Ejektionsfraktion meist erhalten bleibt (HFrEF).² Daher stellt eine TTR-Stabilisierung eine wichtige Rationale für eine therapeutische Strategie dar, die Wirksamkeit in der Behandlung der ATTR-CM zeigte.³ In einer Phase-II-Studie konnte mit dem TTR-Stabilisator Acoramidis gezeigt werden, dass eine nahezu komplette (≥90%) Stabilisierung sowohl von Wild-Typ-TTR als auch TTR-Varianten erreicht werden kann.⁴ In der darauffolgenden Phase-III-Studie⁵ wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Acoramidis bei diesen Patienten untersucht.

Studiendesign

Patienten mit ATTR-CM wurden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Acoramidis (800mg 2x täglich) oder Placebo über einen Zeitraum von 30 Monaten.⁵

In der vierstufigen primären hierarchischen Analyse waren Mortalität jeglicher Ursache, kumulative Häufigkeit von kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen, Änderung des NT-proBNP-Spiegels ab Baseline und die Änderung der 6-Minuten-Gehstrecke eingeschlossen.⁵

Wichtige sekundäre Endpunkte waren Änderungen von der Baseline bis 30 Monate danach in den folgenden Messpunkten: 6-Minuten-Gehstrecke, KCCQ-OS-Score und TTR-Spiegel im Serum. Der finale sekundäre Endpunkt war die Mortalität jeder Ursache.⁵ Die Studie wurde von April 2019 bis Oktober 2020 durchgeführt und 632 Patienten wurden randomisiert (Verum n=421, Placebo n=211).⁵ Das durchschnittliche Alter lag bei 77 Jahren, mehr als 90% waren Männer, ebenfalls mehr als 90% hatten Wild-Typ-TTR (ATTRwt). Die meisten Patienten waren in NYHA-Klasse II (72%) oder III (17,2%).⁵

Ergebnisse

In der hierarchischen Wirksamkeitsanalyse, in der Mortalität jeglicher Ursache, kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen, Änderung der NT-proBNP-Spiegel und der 6-Minuten-Gehstrecke eingeschlossen waren, zeigte der Acoramidis-Arm ein besseres Outcome als der Placebo-Arm (p<0,001) mit einer Win-Ratio von 1,8 (Abb. 1).⁵

Die vordefinierte sekundäre Analyse zeigte Win-Ratios von 1,5 und 1,4 (Abb. 1).⁵ Das relative Risikoverhältnis für die Häufigkeit von kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen pro Jahr lag bei 0,496 zugunsten der Acoramidis-Gruppe versus die Placebo-Gruppe. Die Änderung des NT-proBNP-Spiegels nach 30 Monaten betrug 0,529, ebenfalls zugunsten von Acoramidis.⁵

Abb. 1: Primäre Wirksamkeitsanalyse und vordefinierte sekundäre Analyse von Acoramidis vs. Placebo bei 30 Monaten Follow-up (modifiziert nach Gillmore JD et al.: 2024)⁵

Hinsichtlich der sekundären Endpunkte – Änderung der 6-Minuten-Gehstrecke, der KCCQ-OS-Scores, der TTR-Serumspiegel und Mortalität jeglicher Ursache – fielen die Ergebnisse ebenfalls zugunsten von Acoramidis aus: Es zeigte sich eine geringere Abnahme der 6-Minuten-Gehstrecke über den Zeitraum von 30 Monaten, eine bessere Lebensqualität (gemäß KCCQ-OS-Score) und ein höherer TTR-Spiegel im Vergleich zu Placebo.⁵

Insgesamt war das Auftreten von unerwünschten Ereignissen in beiden Gruppen vergleichbar (98,1% Acoramidis-Gruppe vs. 97,6% Placebo-Gruppe). Schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei 54,6% der Patienten mit Acoramidis berichtet vs. 64,9% unter Placebo.⁵

Fazit

In dieser Studie mit ATTR-CM-Patienten zeigten sich behandlungsbezogene Vorteile in Hinblick auf die primären Endpunkte Mortalität jeglicher Ursache, kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen, NT-proBNP-Spiegel und 6-Minuten-Gehstrecke. Weniger schwere unerwünschte Wirkungen wurden zudem unter Acoramidis beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass Acoramidis eine wirksame und gut verträgliche Behandlungsoption für Patienten mit ATTR-CM darstellt.⁵