Bei Herzinsuffizienz die Pathophysiologie nicht aus den Augen verlieren

Das Management der Herzinsuffizienz hat in den vergangenen 30 Jahren mehrere grundlegende Veränderungen erfahren. Galt das Interesse zunächst primär der Hämodynamik, wurde der Fokus ab den 1990er-Jahren vermehrt auf neurohumorale Konzepte gerichtet – was zu großen Schritten in der Entwicklung neuer Therapien geführt hat. Wir sprachen mit Univ.-Doz. Dr. Martin Hülsmann von der Klinischen Abteilung für Kardiologie an der Medizinischen Universität Wien.

Herr Prof. Hülsmann, als Sie begannen, sich mit Herzinsuffizienz zu beschäftigen, war der Stand der Dinge völlig anders, als man ihn heute kennt. Wie haben Sie die Entwicklung wahrgenommen?

M. Hülsmann: Das waren damals die ersten Jahre, in denen die ACE-Hemmer eingeführt und große Studien dazu publiziert wurden. Das war der Beginn der Behandlung der Herzinsuffizienz. Davor standen ausschließlich symptomatische Therapien zur Verfügung. In dieser Zeit entwickelte sichauch das pathophysiologische Verständnis der Erkrankung. Davor wurde versucht, das Herz mit positiv inotropen Substanzen anzutreiben, weil man sah, dass die Patient:innen einen reduzierten „cardiac output“, also ein niedriges Herz-Minutenvolumen, und einen niedrigen Blutdruck hatten. Man setzte also Ergotaminderivate ein, um den Blutdruck zu erhöhen, und musste feststellen, dass die Patienten starben.

Spielen Inotropika heute noch eine Rolle?

M. Hülsmann: Nur noch als Rescue-Medikamente im kardiogenen Schock, im Management der Herzinsuffizienz sind sie heute völlig obsolet.

Und wie kam das?

M. Hülsmann: Grund war ein Paradigmenwechsel in der pathophysiologischen Sicht der Erkrankung. Man hat begonnen, die Herzinsuffizienz nicht mehr nur aus hämodynamischer Perspektive zu betrachten, sondern auf das zu schauen, was die Progression vermittelt, nämlich die neurohumorale Aktivierung. Man hat gesehen, dass das Renin-Angiotensin-System hochreguliert ist, man hat gesehen, dass das Aldosteron hochreguliert ist. Und da stand dann der ACE-Hemmer, der ja ursprünglich ein Plan-B-Medikament war, zur Verfügung.

Betablocker waren damals bei Herzinsuffizienz kontraindiziert?

M. Hülsmann: Ja, das waren sie. Dabei ging man eben von dem alten Konzept aus, dass ein lahmes Herz einen Booster bräuchte. Das ist so, wie wenn man ein sterbendes Pferd mit der Peitsche einen Berg hinauftreibt. Aber selbst als man dieses Konzept bereits verlassen hatte, wollte man keine Betablocker geben, weil man dachte, man hemmt damit die letzte Inotropie dieser Patient:innen.

Wie kam das Umdenken?

M. Hülsmann: Man stellte fest, dass die Katecholamine bei Herzinsuffizienz hochreguliert und ein ungünstiger Prädiktor sind. Daraus entstand das Konzept, die Katecholamine zu blocken, also Betablocker einzusetzen. Es setzte sich also die Idee durch, dass Katecholamine zwar ein guter endogener Notfallmechanismus sind, chronisch jedoch die Herzinsuffizienz vorantreiben. Es wurden dann sehr mutige Studien gegen die Kontraindikation durchgeführt und die Patient:innen profitierten von den Betablockern. Wobei es am Anfang Probleme zu lösen galt, bis sich schließlich die Beta-1-selektiven Betablocker durchsetzten. Das war in den späten 1990er-Jahren.

Wenn wir Herzinsuffizienz sagen, so sprechen wir jetzt von der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion. Nun gibt es ja auch die Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion. War die damals schon bekannt?

M. Hülsmann: Man sprach von einer systolischen und einer diastolischen Komponente, aber Herzinsuffizienz war definiert als mangelnde Fähigkeit des Herzmuskels, adäquat zu pumpen. Die HFpEF wurde erst später als eigene Entität beschrieben, was meiner persönlichen Ansicht nach sowohl Vor- als auch Nachteile hatte. Es ist gut, weil es anerkennt, dass es verschiedene Gründe haben kann, dass der Herzmuskel nicht richtig arbeitet. Schließlich hat der Herzmuskel ja unterschiedliche Komponenten, die eine Rolle spielen. Das eine ist der Myozyt, der die Kontraktion durchführt, das andere ist das Stützgewebe, das die Stabilität gibt, damit das Herz auch in der Diastole seine Form behält und sich nicht unbegrenzt dehnen kann. Insofern war es gut, dass wir zur Einsicht kamen, dass wir diese Komponenten getrennt betrachten sollten. So ist die HFpEF also aus systematischen, wissenschaftlichen Überlegungen entstanden.

Und welche Konsequenzen hatte das?

M. Hülsmann: Es führte zu einer verengten Sicht. Man vergaß völlig auf die diastolische Komponente der systolischen Herzinsuffizienz und hatte plötzlich zwei völlig verschiedene Krankheiten. Gleichzeitig wurde aber alles mit ACE-Hemmern, Betablockern etc. behandelt und man blieb damit bei der HFpEF erfolglos.

Wie kann man in dieser Situation weiterkommen?

M. Hülsmann: Man versucht, zu einer neuen Nomenklatur zu kommen und die Herzinsuffizienz nicht mehr ausschließlich nach der Auswurffraktion zu kategorisieren.

Welche Parameter hätten wir als Alternative?

M. Hülsmann: Das ist ein weites Forschungsfeld und man ist auf der Suche nach neuen Biomarkern. Interessant ist beispielsweise der Strain in der Echokardiografie, der die Deformation des Herzmuskels im Verlauf der Herzaktion beschreibt. Damit könnte man die diastolische Komponente auch in der HFrEF darstellen. Die Diskussion dazu ist nochsehr offen.

In der Therapie der HFpEF ist der SGLT2-Inhibitor Therapie der Wahl, der ist aber ohnedies auch bei der HFrEF indiziert…

M. Hülsmann: Wir haben gegenwärtig zum Glück sehr gut wirksame Therapien, was immer dazu führt, dass das Interesse an der Pathophysiologie ein wenig erlahmt. Wir haben heute im Management der HFrEF den Betablocker, die RAAS-Blockade, den ARNI, die Mineralokortikoidrezeptorblocker und die SGLT2-Inhibitoren. Für die HFpEF haben wir die SGLT2-Inhibitoren und es gibt mittlerweile auch Hinweise auf eine Wirksamkeit von Mineralokortikoidrezeptorblockern bei HFpEF. Dazu gibt es positive Studiendaten, aber noch keine Zulassungen. Möglicherweise wirken MRA und SGLT2-Inhibitoren bei der HFrEF auch auf die diastolische Komponente.

Behält man bei so vielen Wirkstoffen noch den Überblick?

M. Hülsmann: Phänotypisierung wird in Zukunft sicher ein Thema sein. Wir werden vermutlich mit Vericiguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatzyklase, noch eine weitere Substanz dazubekommen. Wir sind aber überzeugt, dass nicht alle diese Medikamente bei allen Patient:innen mit Herzinsuffizienz wirken, sondern dass es Subpopulationen gibt, die auf die eine oder andere Therapie besser bzw. schlechter ansprechen. Dafür brauchen wir mehr pathophysiologisches Verständnis. Wenn wir die Krankheit besser verstünden, könnten wir gezielt therapieren.

Derzeit bekommt jeder alles?

M. Hülsmann: Theoretisch ja. Wir hatten aber schon mit der Dreifachtherapie mit RAAS-Inhibition, Betablocker und MRA das Problem, dass nur ein Prozent der HI-Population alle drei Medikamente auch tatsächlich in den empfohlenen Dosierungen bekam. Das ist beschämend und wäre z.B. in der Onkologie undenkbar.

Und woran liegt das? Unverträglichkeit, Adhärenz, zu kompliziert?

M. Hülsmann: Das untersuchen wir gerade. Der Hauptgrund, warum die Medikamente nicht entsprechend auftitriert werden, ist die Angst vor Nebenwirkungen. Es hat sich aber auch gezeigt, dass ein Abfallen des Blutdrucks oder eine Verschlechterung der Nierenfunktion viel häufiger auf das Fortschreiten der Krankheit hindeuten als auf unerwünschte Wirkungen der Therapie. Insofern machen wir genau das Falsche, wenn wir mit der Therapie zu zurückhaltend sind. Da muss man herauskommen. Darüber hinaus gibt es ein ökonomisches Problem. Auftitrieren erfordert im Management der Patient:innen viel Zeit. Zeit wird, wie wir alle wissen, bei der Refundierung aber leider schlecht honoriert.

Weiß man schon, warum der SGLT2-Inhibitor wirkt?

M. Hülsmann: Nein – und es wird alles immer verwirrender. Wir haben mittlerweile im Tiermodell gelernt, dass SGLT2-Inhibitoren auch bei SGLT2-Knockout-Mäusen wirken, also Mäusen, die gar kein SGLT2 haben. Das heißt, der SGLT2-Hemmer beeinflusst den Glukosestoffwechsel über die Inhibition von SGLT2, aber er muss auch ganz woanders andocken und wir haben keine Ahnung, wo. Es gibt Überlegungen, dass die SGLT2-Inhibitoren in das Gleichgewicht von Anabolie und Katabolie eingreifen, aber das sind alles rein theoretische Überlegungen, die wir derzeit nicht mit der Realität in Verbindung bringen können. Auch beim Typ-2-Diabetes haben wir gelernt, dass die Glukoseausscheidung unter SGLT2-Hemmung nicht der Faktor ist, der das kardiale Risiko moduliert. Im Gegenteil: Es gibt sogar Überlegungen, dass die Insulinresistenz einen protektiven Effekt haben könnte und es gar nicht gut ist, wenn man den beispielsweise mit Insulin durchbricht. Da läge der Vorteil der SGLT2-Inhibitoren darin, dass sie die Glukose nicht in die Zelle hinein-, sondern aus dem Körper herausbringen.

Gehen wir zurück zur Herzinsuffizienz. Was waren aus Ihrer Sicht die großen Gamechanger der letzten Jahrzehnte?

M. Hülsmann: Das war wohl der Beginn des neurohumoralen Konzeptes vor rund 30 Jahren. Wir sind zwar seither auch mit verschiedenen Ansätzen gescheitert, aber wir haben einen Leitfaden, an dem wir uns orientieren können. Man konnte die diversen Neurohormone schrittweise abarbeiten. Gescheitert sind wir zum Beispiel mit den Endothelin-Antagonisten, auf die ich viel gewettet hätte. Aktuell sind wir in einer Phase der Rückbesinnung und denken wieder mehr über die Hämodynamik nach. Die Frage ist, wie wir die Hämodynamik beeinflussen können, ohne Schaden anzurichten.

Gab es aus Ihrer Sicht auch große Niederlagen?

M. Hülsmann: Die akute Herzinsuffizienz mit einem Friedhof an gescheiterten Studien. Ein Problem könnte darin liegen, dass wir zu wenig auf individuelle Patienten geschaut haben, denn eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz kann unterschiedliche Gründe haben. Eine akute Herzinsuffizienz ist ja vermutlich nichts anderes als eine chronische Herzinsuffizienz mit beschleunigtem Verlauf. Das heißt, es besteht ein zeitlicher Unterschied, aber kein mechanistischer. Deshalb bin ich dankbar, dass die STRONG- HF-Studie geplant wurde, die untersucht, ob es sinnvoll ist, den Betroffenen einfach die etablierten Medikamente zu geben, die sie noch nicht haben. Also das nachzuholen, was in der Zeit vor der Verschlechterung an Basistherapie versäumt wurde. Insgesamt verstehen wir die akute Herzinsuffizienz nicht genau genug, weil wir unter anderem nicht wissen, welche Trigger zu dieser Progression führen. Wir sehen in der Klinik auch sehr unterschiedliche Krankheitsbilder, die wir nicht zuordnen können.

Was erwarten Sie für die nahe Zukunft?

M. Hülsmann: Ich erwarte bzw. erhoffe mir Fortschritte in der Behandlung der akuten Herzinsuffizienz. Wir sollten die Trigger der Dekompensation so gut verstehen lernen, dass wir bereits im ambulanten Setting reagieren können. Die stationäre Aufnahme ist das Eingeständnis eines Versagens. Hier müssen wir dazulernen. Meine zweite Hoffnung ist, dass wir die fortgeschrittene Herzinsuffizienz besser verstehen. Wir sprechen heute von „advanced“, wenn die Medikamente nicht mehr wirken oder wegen Unverträglichkeit nicht mehr genommen werden können. Das heißt, wir brauchen bessere Definitionen und eine gute Zusammenarbeit mit der Herzchirurgie, was zum Beispiel den Einsatz von „assist devices“ angeht. Wir wissen noch zu wenig, wer von diesen Geräten profitieren wird. Eine sehr gute Wirkung steht in der Device-Therapie doch erheblichen Nebenwirkungen gegenüber.