Kardiale Transthyretin-Amyloidose in der Erstvorstellung

Bereits die Erstvorstellung kann wichtige Hinweise für das Vorliegen einer kardialen Transthyretin(ATTR)-Amyloidose liefern. Die im Vergleich zur Vergangenheit einfache Diagnosesicherung durch spezialisierte Zentren ohne Notwendigkeit einer routinemäßigen Herzmuskelbiopsie in Kombination mit zur Verfügung stehenden Therapeutika macht eine frühe Diagnose immer wichtiger. Dennoch ist die kardiale Amyloidose bis heute stark unterdiagnostiziert.^{1, 2}

Die Amyloidose beschreibt eine Krankheit, bei der es zur extrazellulären, infiltrativen Ablagerung von abnormen Proteinen im Interstitium kommt. Diese andersartigen Proteine lagern sich in Form von unlöslichen Beta-Fibrillen ab und können lokalisiert oder systemisch auftreten. An ihrem Ablagerungsort verursachen sie eine Organdysfunktion. Es sind 42 Vorläuferproteine bekannt, die sich zu unlöslichen Fibrillen anhäufen.³ Einige davon weisen eine hohe kardiale Affinität auf. Die häufigsten kardialen Amyloidosen sind die ATTR- und die Leichtketten(AL)-Amyloidose.

Das Transportprotein Transthyretin (TTR) wird zu 95% in der Leber und zu kleinen Teilen unter anderem im Plexus choroideus und im Netzhautpigmentepithel gebildet.⁴ Es gibt zwei ATTR-Amyloidose-Formen: die hereditäre Form ATTRv („variant“) oder auch hATTR; die senile Form ATTRwt („wild-type“). Bei der vATTR-Amyloidose kommt es durch Punktmutationen im TTR-Gen zu einer fehlgebildeten Variante, die sich je nach Mutationsart unterschiedlich manifestiert, jedoch meist das Herz, das periphere und autonome Nervensystem und den GI-Trakt betrifft. Es handelt sich um einen autosomal-dominanten Erbgang.

Die erworbene Form stellt die wtATTR-Variante dar, bei welcher es zu einer Fehlfaltung des normalen TTR kommt. Sie betrifft primär das Herz und das periphere Nervensystem und tritt vor allem im höheren Lebensalter auf (Männer ≥ 65a, Frauen ≥ 70a).

Anamnese & körperliche Untersuchung

Erste Hinweise auf das Vorliegen einer ATTR-Amyloidose ergeben sich schon im frühen Patient:innenkontakt, wie auch im folgenden Fallbeispiel eines 80 Jahre alten Patienten (Herr AB). Dieser stellt sich auf Zuweisung aus dem niedergelassenen Bereich aufgrund einer linksventrikulären Hypertrophie und eines „speckled myocardium“ in der kardiologischen Ambulanz vor. Es handelt sich um einen sehr sportlichen Patienten, der bis vor Kurzem noch 130 Watt am Heimtrainer fahren konnte, nun jedoch eine Belastungsdyspnoe im Sinne einer „New York Heart Association“(NYHA)-Klassifikation von II entwickelt hat. Als kardiale Vorgeschichte liegt eine Zweigefäßerkrankung mit perkutaner Intervention der rechten und linken Koronararterie drei Jahre zurück. Vor einigen Jahren wurde eine Karpaldachspaltung aufgrund eines beidseitigen Karpaltunnelsyndroms durchgeführt. Außerdem besteht der Zustand nach Nephrektomie aufgrund eines Traumas in jungen Jahren sowie eine Prostatektomie bei einem N. prostatae.

Ein typischer Patient mit einer ATTR-Kardiomyopathie (CM) ist männlich, über 65 Jahre alt und unterliegt der „Wild-type“-Form der ATTR-Amyloidose. Die hereditäre Variante ist in Bezug auf das Geschlecht ausgeglichen und abhängig von der zugrundeliegenden Mutation in ihrer klinischen Manifestation weitaus heterogener. Das Hauptaugenmerk in der folgenden Beschreibung der klinischen Präsentation liegt hier auf der häufigeren Variante, der wtATTR-Amyloidose. Aufgrund der extrazellulären kardialen Ablagerung der unlöslichen Amyloidfibrillen kommt es im Verlauf zu einer restriktiven Kardiomyopathie, die sich klinisch in Herzinsuffizienzsymptomen und -zeichen äußert. Extrakardiale Manifestationen sind zumeist neurogener Natur und betreffen das periphere und autonome Nervensystem. Das häufigste klinische extrakardiale Zeichen ist das (bilaterale) Karpaltunnelsyndrom, das bereits sehr früh und vor kardialer Manifestation beobachtet werden kann.⁵ Weiters kann es zu einer peripheren, bilateralen sensomotorischen Polyneuropathie, beginnend in den unteren Extremitäten, kommen.⁶ Dysautonomien zeigen sich in Form von orthostatischen Hypotonien, erektiler Dysfunktion und wechselndem Stuhlverhalten.⁷ Weitere Hinweise auf das Vorliegen einer kardialen ATTR-Amyloidose sind lumbale Spinalkanalstenosen und atraumatische Bizepssehnenrupturen.^8,9 Ebenfalls wird häufig über Schwindel oder (Prä-)Synkopen berichtet, welche auf eine orthostatische Hypotonie oder Herzrhythmusstörungen zurückzuführen sind.Eine weitere Ursache können eine gewisse Intoleranz und Therapierefraktärität gegenüber kardiologischen Standardtherapeutika in Form von symptomatischer Hypotonie und Bradykardie sein.^10,11 Dies betrifft vor allem Betablocker.

Laborchemische Untersuchung

Der Stellenwert der Laboruntersuchung im Erstkontakt bzw. Screening einer kardialen ATTR-Amyloidose ist eher untergeordnet und erst im weiteren Verlauf zur Risikostratifizierung, Therapieüberwachung oder Differenzialdiagnostik anderer Formen der Amyloidose (v.a. der AL-Amyloidose) durch spezialisierte Zentren relevant.¹² Der Ein-/Ausschluss einer AL-Amyloidose ist jedoch aufgrund der Notwendigkeit der frühen Therapieinitiierung bei AL-Amyloidose sehr zeitkritisch zu betrachten. Für den Erstkontakt mit Patient:innen mit Verdacht auf ATTR-Kardiomyopathie kann zusammenfassend grob festgehalten werden, dass sie disproportional zum Grad der bestehenden Herzinsuffizienz erhöhte natriuretische Peptide (NT-proBNP) und konstant, leicht erhöhte Troponine aufweisen.

12-Kanal-Elektrokardiogramm

Das Elektrokardiogramm (EKG) kann wichtige Hinweise auf das Vorliegen einer ATTR-CM liefern. Bei Erstvorstellung zeigte sich im 12-Kanal-EKG von Herrn AB unter anderem ein normofrequentes Vorhofflimmern, eine maximale QRS-Amplitude in den Extremitätenableitungen von 0,6mV und Fehlen von Hypertrophiezeichen bei bestehender Hypertrophie in der Bildgebung (Abb. 1a). Weiters zeigt sich eine verzögerte R-Progression über V1–V3. In Zusammenschau ist dieser Befund suspekt für das Vorliegen einer kardialen Amyloidose. So hat eine Arbeit von Schrutka et al. einen EKG-Algorithmus mittels maschinellen Lernens entwickelt, um den klinischen Verdacht einer kardialen Amyloidose zu erhärten(Abb. 1b).¹³Im vorliegenden Fallbeispiel wären die Algorithmuskriterien des 1. Musters erfüllt und ein weiteres diagnostisches Prozedere ist empfohlen.

Patient:innen mit einer kardialen Amyloidose präsentieren sich häufig mit einem hypertrophen Phänotyp in der Bildgebung, im Gegensatz dazu zeigt sich jedoch selten ein korrelierendes Hypertrophiezeichen im EKG.¹⁴ Diese Diskrepanz kann in fortgeschrittenen Stadien so weit gehen, dass bei Vorliegen einer linksventrikulären Hypertrophie eine Niedervoltage herrscht. Die Hypertrophie bei der kardialen Amyloidose ist nicht auf die Kardiomyozyten, sondern auf die Ablagerung der pathologischen Betafibrillen im Extrazellularraum zurückzuführen. Weitere zugrundeliegende Pathomechanismen für diese Diskrepanz sind in Diskussion.¹⁵ Ein Pseudoinfarktmuster, definiert als pathologische Q-Zacken in zumindest zwei konkordanten Ableitungen ohne eine dazupassende koronare Herzkrankheit, wird häufig beobachtet.¹⁶ Weiters hat Vorhofflimmern sehr hohe Prävalenz in der ATTR-CM.¹⁷ Dies ist vor allem auf die Amyloidablagerungen und auf die linksatriale Dilatation zurückzuführen. Außerdem kommt es häufig zu atrioventrikulären und Schenkelblockierungen, welche bis zur Schrittmacherabhängigkeit führen können.¹⁸

Transthorakale Echokardiografie

Eine ATTR-CM führt durch die interstitiellen Amyloidablagerungen zu einem hypertrophen Phänotyp in der transthorakalen Echokardiografie. Die Prävalenz bei Patient:innen mit einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und bei Patient:innen mit einer („low-flow/low-gradient“) Aortenstenose ist hoch.^19,20 Wichtige morphologische Merkmale sind kleine oder normal dimensionierte, jedoch wandverdickte Ventrikel, vergrößerte Vorhöfe und minimale Perikardergüsse, vor allem im Bereich des rechten Vorhofes (Abb. 2).

Herr AB zeigte bei Erstvorstellung in der transthorakalen Echokardiografie eine erhaltene Pumpfunktion mit einer diastolischen Dysfunktion, einer Septumdicke von 16mm sowie dilatierte Vorhöfe. Die Verdickung in der Bildgebung betrifft die linksventrikuläre und rechtsventrikuläre Wand, das interatriale Septum als auch den Klappenapparat.²¹ Aufgrund der guten radialen linksventrikulären Funktion ist die Pumpfunktion häufig erhalten, die diastolische Funktion aufgrund der restriktiven Komponente jedoch eingeschränkt. Die diastolische Dysfunktion zeigt sich häufig bereits vor den Wandverdickungen. Eine wichtige ergänzende Modalität in der transthorakalen Echokardiografie ist die Messung der longitudinalen linksventrikulären Funktion im „strain imaging“. Dieses zeigt bei der ATTR-CM typischerweise eine „Strain“-Reduktion mit relativer apikaler Aussparung, dem „apical sparing“ (gute Funktion der apikalen Segmente, weniger Wandstress).^22,23 Dies präsentiert sich im „bull’s-eye plot“ wie ein „Cherry on the top“-Muster und kann vor allem in der Differenzialdiagnostik der Myokardwandverdickungen behilflich sein (Abb. 3).

Verdacht auf kardiale (ATTR-)Amyloidose

Der Verdacht auf das Vorliegen einer kardialen (ATTR-)Amyloidose sollteimmer in Zusammenschau der Befunde gestellt werden. Befundkonstellationen ergeben sich aus der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, dem EKG und der transthorakalen Echokardiografie. Besonders Patient:innen mit einem hypertrophen Phänotyp in der kardialen Bildgebung, definiert als linksventrikuläre Myokarddicke ≥14mm, die nicht durch eine erhöhte Nachlast erklärbar ist (arterielle Hypertonie, Aortenklappenstenose, u.a.) und in Verbindung mit anderen o.g. Hinweisen steht, sollten weiter abgeklärt werden. Patient:innengruppen mit einer hohen Prävalenz an ATTR-CM sind Patient:innen in einem fortgeschrittenen Lebensalter, mit einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und mit einer „Low-flow/low-gradient“-Aortenklappenstenose.²⁴

Besteht der Verdacht auf eine kardiale Amyloidose, sollte eine zeitnahe Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Diagnostik und gegebenenfalls Therapieeinleitung erfolgen. Bei Herrn AB bestätigte sich der Verdacht einer kardialen Amyloidose und nach laborchemischer Analyse einer kardialen Magnetresonanztomografie sowie einer Knochenszintigrafie wurde die Diagnose einer wtATTR-Amyloidose gestellt. Er stehtunter medikamentöser Therapie mit Tafamidis, erscheint regelmäßig zu Kontrolluntersuchungen und befindet sich stabil im NYHA-Stadium I mit regelmäßiger sportlicher Aktivität.

Literatur: