Management des Lungenhochdrucks: eine Erfolgsgeschichte der letzten 40 Jahre

Lungenhochdruck (PH) kann unterschiedlichste Ursachen haben und folglich auch unterschiedlichste Therapien erfordern. Von den vielen Formen der PH ist die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) als einzige durch chirurgische oder interventionelle Eingriffe heilbar. Wir sprachen mit Univ.-Prof. Dr. Irene Lang, Leiterin der Ambulanz für Lungengefäßerkrankungen am Wiener AKH.

Frau Prof. Lang, als Sie begonnen haben, sich mit Lungenhochdruck zu beschäftigen, wie war da die Situation in diesem Arbeitsfeld?

I. Lang: Die Geschichte des Lungenhochdrucks in Österreich wurde geprägt durch die Aminorex-Epidemie, die in den 60er-Jahren begonnen hatte. Aminorex war einer der Appetitzügler, die sich aufgrund des damals neuen, sehr schlanken Schönheitsideals großer Nachfrage erfreuten. Aminorex schwächt das Hungergefühl durch die Wiederaufnahmehemmung von Serotonin aus dem synaptischen Spalt und eine rasche Freisetzung von Katecholaminen. Das führt zu einer Überaktivierung des sympathischen Systems und zum Remodelling der Lungengefäße. Aminorex wurde zwar schon Ende der 60er-Jahre vom Markt genommen, aber es kamen Nachfolgesubstanzen, wie Fen-Phen, die Kombination aus Fenfluramin und Phentermin, die ebenfalls zu PAH führten und erst in den frühen 1990er-Jahren aus dem Verkehr gezogen wurden. Bis das geschah, haben viele Ärzte – darunter auch ich – Briefe an die Journals geschrieben, denn Fen-Phen wurde als Antwort auf die in den USA um sich greifende Adipositasepidemie als effektiver Appetitzügler propagiert. Es folgte ein Aufschrei in der Lungenhochdruck-Community, denn man betrachtete es als unethisch, für die Gewichtsreduktion eine andere todbringende Krankheit zu riskieren. In der Folge hat sich der Appetitzüglerkonsum als gehäuftes Auftreten pulmonalarterieller Hypertension (PAH) abgebildet. Das war in Wien so, das war in Deutschland so und das war auch in der Schweiz so. Und diese drei Länder haben sich zusammengetan und den Zusammenhang zwischen der Einnahme von Appetitzüglern und dem Auftreten von schwerem Lungenhochdruck nachgewiesen.

Und wie sind Sie in dieses Arbeitsgebiet gekommen?

I. Lang: Die Patienten und Patientinnen waren unbetreut. Als ich an die Klinik kam, hat man mir diese Menschen ans Herz gelegt. Räumlich gab es vor der damals ganz modernen Cardiac Care Unit, wo die Infarktpatienten betreut wurden, ein kleines Zimmer mit den Akten der Patienten und Patientinnen mit PAH. Die Aufgabe war groß und spannend. Es gab damals keine Therapie außer Kalziumantagonisten und zu diesen gab es kaum Daten. Wir wussten also nicht, wie man sie richtig einsetzt, und haben das langsam und mithilfe unserer amerikanischen Freunde gelernt. Es zeigte sich auch, dass die Aminorex-Patient:innen im Gegensatz zur großen Mehrheit der Patient:innen mit idiopathischer PAH ansprachen. Im nächsten Schritt kamen ab 1992 orale PAH-spezifische Medikamente zum interavenösen Prostazyklin dazu. Zunächst waren das Endothelin-Rezeptorblocker wie Bosentan, gefolgt von Ambrisentan. Viel später folgten die Prostazyklinanaloga und dabei als erstes Treprostinil. Mit dem subkutanen Treprostinil haben wir ab 1998 Patient:innen gerettet.

Und wo stehen wir heute? Wie kommen die Patient:innen zu Ihnen?

I. Lang: Patient:innen sind heute in Österreich sehr gut in ein Betreuungssys- tem eingebettet. Neben Expertengruppen an den medizinischen Universitäten gibt es Selbsthilfegruppen, Informationskampagnen, das Internet und vieles mehr. Die Ärzteschaft ist geschult und entsprechend vorgebildet. Das kann man nicht mit der Situation vor 30 Jahren vergleichen. Die sogenannte seltene Erkrankung kennt heute jeder.

Es klappt also mit der frühen Diagnose?

I. Lang: Leider nicht ganz. Der Diagnoseweg ist nach wie vor schwierig, weil man Lungenhochdruck nicht leicht erkennen kann. Die erste Untersuchung ist die Echokardiografie. Das Problem ist aber, dass man die typischen Veränderungen im Ultraschall erst erkennt, wenn bereits 50% der Lungenstrombahn verloren sind. Das ist ein prinzipielles Problem in der Diagnostik von Lungenhochdruck. Und das hat sich auch noch nicht verbessert, weil die Auflösung von Computertomografiegeräten nicht ausreicht, um kleinste Gefäße zu sehen.

Das ist also ein immanentes Problem der Erkrankung, das sich nicht lösen lässt?

I. Lang: Doch, man kann eine kontrollierte Stress-Untersuchung wie zum Beispiel einen kardiopulmonalen Belastungstest durchführen, das sogenannte Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET) oder eine Spiroergometrie. Dazu braucht man aber schon einen konkreten Verdacht. Ein Screening der gesamten Bevölkerung ist nicht kosteneffektiv und die Kapazitäten sind bei Weitem nicht vorhanden.

Nehmen wir an, jemand entwickelt verdächtige Beschwerden wie Symptome einer Herzinsuffizienz, Synkopen bei Belastung oder Ähnliches. Was passiert dann?

I. Lang: Als Erstes wird ein Herzultraschall durchgeführt. Das kann in der allgemeinmedizinischen Praxis passieren oder es wird an eine internistische Praxis überwiesen. Das ist die Schlüsseluntersuchung. Ergibt der Ultraschall in Verbindung mit der Vortestwahrscheinlichkeit aufgrund der klinischen Präsentation den Verdacht auf einen Lungenhochdruck, so erfolgt die Zuweisung an ein spezialisiertes Zentrum. Das funktioniert in Österreich sehr gut. Es gibt, je nach Definition, drei oder vier Zentren. Drei an den Universitätskliniken in Wien, Graz und Innsbruck und in Linz hat Frau Dr. Mascherbauer eine entsprechende Struktur geschaffen, wo Patient:innen sich vorstellen und dann in ein entsprechendes Abklärungssystem eingeführt werden.

Was passiert dann im Zentrum?

I. Lang: Umfangreiche Diagnostik. Man muss praktisch die gesamte Innere Medizin im Blick haben, weil es so viele und so unterschiedliche Erkrankungen gibt, die zu Lungenhochdruck führen.

Und wie stellen Sie die definitive Diagnose?

I. Lang: Im Rechtsherzkatheter. Liegt der Mitteldruck über 20mmHg, dann besteht ein Lungenhochdruck. Die Frage ist dann noch, um welche Form des Lungenhochdrucks es sich handelt. Hier kommen verschiedenste Untersuchungen ins Spiel. Wichtig ist vaskuläres Imaging. Das geht vermutlich am besten mit CT, es gibt jedoch auch andere Möglichkeiten, wie zum Beispiel die direkte Injektion in das Gefäß im Katheter oder intravaskuläre Bildgebung. OCT oder IVUS erlauben die Darstellung der Lungengefäße von innen. Aus diesen Befunden ergibt sich ein ganzer Blumenstrauß an Möglichkeiten. Und jeder einzelne Mensch ist quasi ein eigenes Lexikon mit seiner eigenen Lungenhochdruckgeschichte.

Welche Rolle spielt dabei die idiopathische PAH?

I. Lang: Sie ist sehr selten. Wir haben in Österreich pro Jahr und Million Einwohner rund vier Fälle – eher noch weniger, denn das sind Schätzungen zur Inzidenz, die in den frühen 1990er-Jahren durchgeführt und später nicht mehr überprüft wurden. Und die aktuellen Migrationsbewegungen verändern das Bild. Wir sehen jetzt Patient:innen aus der Ukraine, aus Syrien, aus Afrika. Manche von ihnen haben Formen von Lungenhochdruck, die wir noch gar nicht kennen. Wir haben zum Beispiel Inder mit sehr mildem Lungenhochdruck gesehen – es gibt also immer wieder aufregende Veränderungen, die auch dazu führen, dass sich die Zahlen anders darstellen.

Wie gehen Sie damit um, dass Sie Krankheitsbilder sehen, die man so nicht kennt? Da helfen ja die Leitlinien nicht …

I. Lang: Das ist nicht gesagt. Wir sehen verschiedene Gesichter der Erkrankung. Gemeinsam sind allen Vasokonstriktion und Gefäßverschlüsse mit Verlust von Gefäßen. Hat man das diagnostiziert, beginnen die Suche nach Ursachen und dann in der Regel eine medikamentöse Therapie. Oder – im Fall der CTEPH, der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie – auch eine chirurgische oder interventionelle Behandlung. Ebenso können chirurgische oder interventionelle Eingriffe indiziert sein, wenn eine kardiale Ursache des Lungenhochdrucks vorliegt. Bei der portopulmonalen Hypertension kann eine Lebertransplantation erforderlich werden. Bei Lungenhochdruck infolge einer Sklerodermie kann Immunsuppression zu einer Besserung führen. Lungenhochdruck assoziiert mit HIV-Infektion spricht gut auf eine antivirale Therapie an. Je nach Grunderkrankung gibt es unterschiedliche Strategien, die wir gemäß den Guidelines von 2022 anwenden. Am erfolgreichsten sind wir bei der CTEPH. Diese ist heute in sehr vielen Fällen auch heilbar.

Wird dabei eher chirurgisch oder interventionell vorgegangen? Wie ist hier die Verteilung?

I. Lang: Die Entscheidung zwischen der Chirurgie, also der pulmonalen Endarterektomie, und der interventionellen perkutanen transluminalen Angioplastie wird im Team getroffen. In Wien liegt die Verteilung ungefähr bei 50:50. In anderen Zentren kann das etwas mehr in die eine oder die andere Richtung ausschlagen, in sehr spezialisierten Zentren geht es mehr in Richtung pulmonaler Endarterektomie. Das Problem ist die Verfügbarkeit der Operation. Es gibt weltweit wenige Zentren und wenige Chirurg:innen, die die Operation durchführen. Hier besteht dann die Gefahr, dass die Patient:innen übrig bleiben. Daher sind wir sehr froh, dass wir eine interventionelle Option haben, die in verantwortungsvollen Händen Berge versetzen kann. Ich denke, die Behandlung der CTEPH ist die größte Erfolgsgeschichte in der Kardiologie in den vergangenen 40 Jahren. Wir waren 1984 im AKH mit dem ersten CTEPH-Fall konfrontiert und die Patientin wurde geheilt und ist heute noch am Leben.

Nehmen wir an, es handelt sich um die seltene PAH. Wird initial mit einer dualen Kombinationstherapie behandelt?

I. Lang: So steht es geschrieben. Wir machen es aber meistens nicht so, weil die Patient:innen, die zu uns kommen, häufig so krank sind, dass die dualen Kombinationen nicht ausreichen. Wir arbeiten nach dem Prinzip „Hit hard and early“ und wenn es möglich ist, deeskalieren wir die Therapie später wieder. Die Patient:innen, die ich sehe, sind sogar mit drei Medikamenten noch eher unterbehandelt. In manchen, sehr großen Zentren mag das anders sein, aber zu uns kommen die Patient:innen meist in den NYHA-Stadien III und IV.

Und wie viel ist noch zu erreichen, wenn die Klinik bei Präsentation so schwerwiegend ist?

I. Lang: Das ist ganz unterschiedlich. In manchen Fällen sehr viel. Manchmal klappt es so gut, dass man später wieder deeskalieren kann. In Japan wird systematisch versucht, Prostazyklin bei gutem Ansprechen nach einiger Zeit wieder abzusetzen. Dass das geht, wurde in einer Fallserie dokumentiert.

Und was erwarten Sie sich von der näheren Zukunft?

I. Lang: Aktuell erobert Sotatercept alle Gebiete des Lungenhochdrucks. Sotatercept ist ein Antikörper-Inhibitor des Aktivin-Signalwegs und verbessert alle Parameter des Lungenhochdrucks. Es wird geglaubt, dass die Wirkung antiproliferativ am pulmonalarteriellen Endothel und an den glatten Muskelzellen der Gefäßwände ist, es könnten aber auch Effekte am Knochenmark eine Rolle spielen. Patienten unter Sotatercept erfuhren eine Senkung des pulmonalen Gefäßwiderstands. Wir sammeln gerade Erfahrung mit Sotatercept. Wir haben Patient:innen, die 30 Jahre unter Prostazyklin-Therapie stehen. Da kennen wir die langfristigen Effekte. Bei Sotatercept kennen wir sie noch nicht. Was wir jedenfalls sehen, ist, dass es den Patient:innen sehr schnell besser geht, wenn sie Sotatercept bekommen. Möglicherweise wird Sotatercept in Zukunft auch eine Rolle in der initialen Therapie spielen.

Darüber hinaus erwarte ich mir Entwicklungen auf dem interventionellen Sektor. Es wird neue Supportsysteme für den rechten Ventrikel geben, interventionelle Eingriffe an der Mitral- und der Trikuspidalklappe werden auch Einfluss auf den Lungenhochdruck haben. Das wird vor allem den Lungenhochdruck im höheren Lebensalter betreffen. Die Anwendung von Tirzepatid und anderer Inkretinmimetika zur Gewichtsreduktion sollte auch den postkapillären Lungenhochdruck verändern. Da gibt es zwar noch keine Daten, aber das liegt letztlich auf der Hand.

Vielen Dank für das Gespräch!