Optimale Therapie bei reduzierter LVEF sowie bei Auftreten von Nebenwirkungen

Die medikamentöse Behandlung der Herzinsuffizienz (HF) hat in den letzten Jahrzehnten bedeutende Fortschritte gemacht, sodass mittlerweile eine Vielzahl hochwirksamer Therapien zur Verfügung steht. Die aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) empfehlen bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) vier Substanzklassen, um die Überlebensrate zu verbessern und die Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz (HHF) zu reduzieren.¹

Aktuell wird seitens der ESC der Einsatz von Betablockern (BB), Renin-Angiotensin-System-Inhibitoren (RASi; einschließlich ACE-Hemmern [ACEi], Angiotensin-Rezeptorblockern [ARB] und Angiotensin-Rezeptorblockern und Neprilysin-Inhibitoren [ARNI]), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) sowie SGLT2-Inhibitoren (SGLT2i) in der Therapie der HFrEF empfohlen.¹ Damit diese Medikamente ihr volles Potenzial entfalten können, ist neben der Verschreibung aller vier Substanzklassen eine Aufdosierung auf die in klinischen Studien erprobten Zieldosierungen entscheidend.¹ Doch in der Praxis stellt die korrekte Anwendung und Auftitration dieser lebensrettenden Therapien eine große Herausforderung dar. Registerdaten aus den USA und Europa zeigen, dass die leitliniengerechte Therapie (GDMT) oft unzureichend verschrieben und unzureichend dosiert wird. Fachgesellschaften und Experten auf nationaler und internationaler Ebene suchen intensiv nach Wegen, die Implementierung der HF-Therapie zu optimieren. Eine konsequentere Anwendung würde das Überleben verbessern und die Zahl der Krankenhausaufenthalte deutlich reduzieren.

Wie stark ist die Herzinsuffizienztherapie etabliert? – Zahlen aus Registerstudien

Zahlreiche internationale Register weisen auf den suboptimalen Einsatz der GDMT bei Patient:innen mit HFrEF hin (Tab. 1).² Im amerikanischen CHAMP-HF-Register hatten nur 28%, 17%, 14% und 77%der Patient:innen die Zieldosis für BB, ACEi/ARB, ARNI und MRA erhalten. Besonders alarmierend ist, dass lediglich 1% der Patient:innen die empfohlene Dreifachtherapie in der Zieldosis erhielt.²

Tab. 1: Zieldosierungen in Herzinsuffizienz-Registerstudien (nach Greene SJ et al. 2018)²

Das niederländische CHECK-HF-Register zeigte ähnlich niedrige Raten: Nur 19%, 44% und 52% der Patient:innen bekamen die Zieldosis für BB, RASi und MRA.³ Auch das ASIAN-HF-Register zeigte vergleichbar erschreckende Zahlen mit 13%, 17% und 29% für BB, ACEi/ARB und MRA in der Zieldosis.⁴ Im internationalen QUALIFY-Register erhielten immerhin 15%, 35% und 71% die Zieldosis für BB, ACEi/ARB und für MRA.⁵

Prospektive Studien wie GUIDE-IT und BIOSTAT-CHF, die eine Hochdosierung der GDMT im Protokoll vorsahen, berichteten selbst nach der Auftitrierungsphase und einer Nachbeobachtungszeit von 12 bzw. 21 Monaten weiterhin suboptimale Ergebnisse.^6,7 In GUIDE-IT erreichten nur 15% und 31% der Patient:innen die Zieldosis für BB und ACEi/ARB, während es in der BIOSTAT-CHF-Studie nur 12% und 22% für BB und RASi waren.^6,7 Diese Daten zeigen deutlich die unzureichende Behandlung von HF-Patient:innen weltweit.

Gründe für das Nichterreichen der Zieldosierung: Angst vor Nebenwirkungen

Verschiedene Faktoren tragen dazu bei, dass die Zieldosierungen der HF-Medikamente oft nicht erreicht werden. Bestimme Patient:innenmerkmale, strukturelle Faktoren, aber auch ärztliche Faktoren wie Motivation, klinische Trägheit und Ausbildung scheinen einen wesentlichen Beitrag zu leisten.⁸ Die unzureichende Aufdosierung von Medikamenten durch Ärzte kann wahrscheinlich zum Großteil auf die Angst vor Nebenwirkungen wie Hypotonie, Bradykardie, Nierenfunktionsstörungen und Hyperkaliämie zurückgeführt werden. Eine Umfrage der HFA zeigt, dass befragte Ärzte diese Risiken zusammen mit mangelnder Therapieadhärenz als die größten Hürden für die vollständige Umsetzung der GDMT betrachten.⁹

Dabei zeigte eine aktuelle Metaanalyse der 17 großen, randomisierten Studien zu den HF-Medikamenten, dass die Befürchtungen vor medikamenteninduzierten Nebenwirkungen meist unbegründet sind.¹⁰ Fast alle klinisch relevanten unerwünschten Ereignisse (UE) unter Behandlung mit BB, RASi, MRA und SGLT2i im Vergleich zu Placebo traten insgesamt selten auf und in Behandlungs- und Kontrollgruppen zumeist ähnlich häufig (Abb. 1).¹⁰ Das legt nahe, dass diese nicht primär auf die spezifischen Therapien zurückzuführen sind, sondern vielmehr Ereignisse wie insbesondere Blutdruckabfall, Verschlechterung der Nierenfunktion oder Hyperkaliämie die allgemeine Risikobelastung bei Herzinsuffizienz widerspiegeln. Möglicherweise sind sie als ein Voranschreiten der Erkrankung selbst zu werten. Einige spezifische Ereignisse sind auch medikamentenbedingt eingestuft.¹⁰ Insgesamt traten unter BB 5,5% vermehrt Schwindel, unter ACEi 8,9% vermehrt Husten sowie 5,6% vermehrt Hypotonie und unter MRA 5,7% vermehrt Gynäkomastie als in den Kontrollgruppen auf. Besonders interessant sind die UE unter SGLT2i. Obwohl Harnwegsinfekte und Ketoazidose häufig als Limitierung der Therapie genannt werden, traten sie in den Behandlungs- und Placebogruppen mit gleicher Häufigkeit auf. Genitale Pilzinfektionen und Dysurie waren unter SGLT2i um 1% und 1,3% häufiger.

Abb. 1: Vergleich von unerwünschten Ereignissen bei Herzinsuffizienztherapien: HF-Medikamente vs. Placebo (nach Harrington J et al. 2023)¹⁰

Real-World-Daten: Evidenz zu unerwünschter Wirkung während HFrEF-Therapieoptimierung

UE, die während der medikamentösen Therapie und Auftitrierung bei Herzinsuffizienzpatient:innen auftreten, können auch als Ausdruck eines fortgeschrittenen Stadiums der HF gewertet werden. Insbesondere ist der Zusammenhang zwischen der Hochdosierung von HF-Medikamenten und dem Auftreten von Nebenwirkungen bei fortgeschrittener HF bislang noch nicht genau untersucht worden. Dies ist aktuell Gegenstand einer Studie der Herzinsuffizienzforschungsgruppe der Medizinischen Universität Wien.

Vorläufige Ergebnisse zeigten, dass nach 6 Monaten Betreuung in der HFrEF-Ambulanz der Medizinischen Universität Wien 69%, 61% und 69% der Patient:innen die Zieldosis für BB, RASi und MRA erhielten. Eine vollständige Dreifachtherapie in Zieldosis erhielten 38% der Patient:innen, unabhängig vom HF-Schweregrad. Neue Nebenwirkungen traten nur selten auf. Hyperkaliämie und eine Verschlechterung der Nierenfunktion waren die häufigsten und betrafen vor allem Hochrisikopatient:innen mit erhöhtem NT-proBNP (präsentiert am ESC 2024). Die Ergebnisse der Daten nach 12 Monaten sind noch nicht publiziert. Insgesamt bestätigen diese vorläufigen Ergebnisse, dass eine optimale medikamentöse Therapie auch bei fortgeschrittener HF bei den meisten Patient:innen innerhalb kurzer Zeit erreichbar ist. Nebenwirkungen bleiben, wie auch in der Metaanalyse genannt, selten.

Wege zur optimalen Therapie: ambulante und stationäre Hochdosierung

Bei der Behandlung von HFrEF-Patient:innen ist zu beachten, dass diese ein sehr hohes Risiko und eine hohe Sterblichkeit aufweisen, während HF-Therapien nachweislich die Überlebensrate verbessern.¹ Viele UE sind nicht medikamenteninduziert, sondern könnten auf eine Krankheitsprogression hindeuten. Das Reduzieren oder Absetzen der Therapie kann die Herzinsuffizienz verschlimmern und das Risiko für HF-bedingte Hospitalisierungen und Mortalität erhöhen. Dabei lassen sich viele UE ganz einfach handhaben: Gynäkomastie kann durch Wechsel zu Eplerenon vermieden werden, Hyperkaliämie mithilfe von Kaliumbindern behandelt und Husten durch den Wechsel von ACEi zu ARB oder ARNI verhindert werden. Bei einer Medikamentenreduktion ist eine kurzfristige Reevaluation entscheidend. Persistieren UE, könnte dies darauf hindeuten, dass die Symptome nicht durch das Medikament bedingt sind, was eine erneute Gabe, eventuell mit kleinteiligeren Schritten, sinnvoll machen könnte. Allenfalls sollten die Patient:innen über die Wirksamkeit der Therapie aufgeklärt sein. Die rasche Auftitrierung der GDMT auf die empfohlenen Zieldosierungen lässt sich sowohl ambulant als auch stationär effektiv und sicher umsetzen. Dabei sind insbesondere in der Anfangsphase engmaschige Kontrollen notwendig. Hochrisikopatient:innen und komplexe Fälle profitieren idealerweise von der Betreuung durch spezialisierte Ambulanzen oder Fachärzte. Dass eine Auftitration selbst bei Hochrisikopatient:innen nach einer akuten Hospitalisierung aufgrund der HF machbar und sinnvoll ist, zeigt die STRONG-HF-Studie.¹¹ Der Therapieplan für die intensiv behandelte Gruppe sah vor, alle HF-Medikamente kurz vor Entlassung auf 50% der Zieldosis zu steigern und diese zwei Wochen später auf 100% zu bringen. Ambulante Nachsorgetermine waren 1, 2, 3 und 6 Wochen nach Entlassung angesetzt. Nach 3 Monaten erreichten 49%, 55% und 84% der Patient:innen die Zieldosis für BB, RASi und MRA, wobei 43% eine Dreifachtherapie mit über 90% der Zieldosierung erhielten.^11,12 Die intensive Behandlung führte zu höheren Zieldosen, verbesserten Symptomen und Lebensqualität sowie einem geringeren Eintreten des Endpunkts „180-Tage-Sterblichkeit oder HF-Rehospitalisierung“ im Vergleich zur Standardbehandlung.¹¹

Fazit

In der Praxis wird die Verschreibung und Aufdosierung der HF-Medikamente oft durch die Angst vor UE oder deren voreilige Zuschreibung zu GDMT verzögert, obwohl diese nachgewiesenermaßen selten aufgrund der Therapie selbst auftreten. Kliniker:innen sollten diese Befürchtungen gegen die bewiesenen Vorteile der GDMT, wie geringere Sterblichkeit und weniger Krankenhausaufenthalte, sorgfältig abwägen.¹³ Die GDMT kann sowohl ambulant als auch stationär sicher und zügig aufdosiert werden. Ambulant lassen sich Titrationsschritte festlegen und engmaschige klinische sowie labormedizinische Kontrollen durchführen. Während eines Spitalsaufenthalts steht die Optimierung der Therapie im Vordergrund, die durch rasche Nachsorgetermine nach Entlassung weitergeführt wird. Die aktualisierten ESC-Leitlinien betonen, dass die Therapie bereits im Krankenhaus eingeleitet und aufdosiert werden sollte, gefolgt von zeitnahen Nachsorgeuntersuchungen zur weiteren Anpassung.¹⁴