PARAGON-HF – Sacubitril/Valsartan kognitive Sicherheit

Eine präspezifizierte Analyse der Phase-III-Studie PARAGON-HF zeigt, dass der ARNI Sacubitril/Valsartan im Hinblick auf die kognitive Entwicklung der Patienten neutral ist. Eine weitere Analyse der Studie weist auf einen Zusammenhang zwischen reduzierter Kognition und ungünstigem Outcome bei Patienten mit HFpEF hin.

Kognitive Funktion getestet

Der ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor) Sacubitril/Valsartan ist eine etablierte Standardtherapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion. Die Verträglichkeit ist generell gut, allerdings gab es theoretische Bedenken, dass die Inhibition von Neprilysin das Risiko kognitiver Nebenwirkungen birgt, zumal der Neprilysin-Pathway eine Rolle in der Clearance von Amyloid-beta-Peptiden aus dem Gehirngewebe spielt. Auf Basis einer präspezifizierten Analyse der Phase-III-Studie PARAGON-HF (in der Sacubitril/Valsartan in der Indikation Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion untersucht wurde; HFpEF) kann diesbezüglich Entwarnung gegeben werden.¹
Dazu wurde in einer Subgruppe des PARAGON-HF-Kollektivs bei Einschluss in die Studie die kognitive Funktion mittels „Mini Mental State Examination“ (MMSE) erhoben. Die Veränderung im MMSE über 96 Wochen wurde als präspezifizierter exploratorischer Endpunkt analysiert. Darüber hinaus wurden in Post-hoc-Analysen "cognitive decline" (definiert als Rückgang im MMSE ≥3 Punkte) sowie auf die Kognition bezogene unerwünschte Wirkungen erhoben.
Insgesamt wurde bei 2895 Patienten aus PARAGON-HF ein MMSE durchgeführt. Dabei kamen sowohl die 1453 Patienten aus der Sac/Val-Gruppe als auch die Patienten aus der Valsartan-Gruppe (n = 1442) auf einen durchschnittlichen Score von 27,4 (von 30 möglichen). Hinsichtlich der Veränderungen des MMSE über 96 Wochen zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen (Differenz –0,02; 95% CI: –0,22-0,18; p = 0,83). Eine kognitive Verschlechterung trat bei 115 von 1071 untersuchten Patienten aus der Sac/Val Gruppe (10,7%) und bei 121 von 1053 Patienten aus der Valsartan-Gruppe (11,5%) auf. Auch kognitions-bezogene unerwünschte Wirkungen waren in beiden Armen gleich häufig.

Assoziation Kognition und kardiologischer Outcome

Eine Post-hoc-Analyse von PARAGON-HF untersuchte auf Basis der durchgeführten MMSE-Tests die Assoziation von kognitiver Performance und kardiologischem Outcome.² Dazu wurden die Patienten anhand der Baseline MMSE-Ergebnisse in drei Gruppen eingeteilt. Und zwar als kognitiv eingeschränkt (MMSE ≤24), grenzwertig kognitiv eingeschränkt (MMSE 25-27) und kognitiv nicht eingeschränkt (MMSE ≥28). Primärer Endpunkt der Analyse war ein Komposit aus erster Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulärem Tod. Untersucht wurde die Beziehung zwischen den MMSE-Ergebnissen, dem erwähnten Endpunkt, dessen Komponenten sowie der Gesamtmortalität. Die Ergebnisse wurden hinsichtlich anderer prognostischer Faktoren wie dem NT-proBNP adjustiert. Unter den 2895 Patienten, deren MMSE initial erhoben wurde, zeigten 62,5% normale Kognition, 23,2% waren kognitiv grenzwertig eingeschränkt und 14,3% kognitiv eingeschränkt. Die Auswertung zeigte, dass über eine mediane Beobachtungszeit von 35 Monaten sowohl der kombinierte primäre Endpunkt als auch seine Komponenten und die Gesamtmortalität mit abnehmender kognitiver Funktion zunahmen. Bereits eine leichte kognitive Einschränkung war ein Prädiktor eines ungünstigen Outcomes.

Literatur:
¹Dewan P et al.: Effect of sacubitril/valsartan on cognitive function in patients with HFpEF: A prespecified analysis of PARAGON-HF. ESC-Kongress 2020; e-Poster
²Dewan P et al.: Reduced cognitive function is associated with poor outcomes in HFpEF: A post hoc analysis from PARAGON-HF. ESC-Kongress 2020; e-Poster