Proteinurie und nephrotisches Syndrom: Therapie

Insbesondere für den Allgemeininternisten und Hausarzt ist das Wissen über das adäquate Management des nephrotischen Syndroms (NS) und dessen Komplikationen von Bedeutung, um Patienten mit diesem Krankheitsbild in Zusammenarbeit mit dem Nephrologen optimal behandeln zu können.

Spezifische Therapie der zum NS führenden Erkrankung

Die detaillierte Beschreibung der spezifischen Therapien der einzelnen Erkrankungen überschreitet den Rahmen dieses Artikels. Die Behandlung der primären/ idiopathischen Formen des nephrotischen Syndroms (NS) ist in Tabelle 1 schematisch zusammengestellt. Bei den sekundären Formen sollten primär die zugrunde liegenden pathologischen Prozesse therapiert oder verursachende Medikamente abgesetzt werden.
Neuere Studien legen nahe, dass Rituximab bei Patienten mit membranöser Nephropathie (MN) eine sinnvolle Alternative zur Behandlung mit Endoxan oder Calcineurininhibitoren darstellt, und, was die Nebenwirkungen betrifft, zumindest im Vergleich zu Endoxan, deutlich verträglicher ist.^{1, 2} Auch bei den steroidsensiblen Formen der «Minimal Change»-Erkrankung (MCD) oder der primären fokal-segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) mit häufigen Rückfällen oder Steroidabhängigkeit scheint Rituximab eine gute Alternative zu sein, auch wenn bislang nur Beobachtungs- und keine randomisierten und kontrollierten Studien bei Erwachsenen vorliegen.^{3, 4}

Komplikationen des nephrotischen Syndroms und deren Therapie

Ödeme
Die Ätiologie der Ödembildung beim nephrotischen Syndrom ist nicht vollständig geklärt. Es existieren zwei unterschiedliche Entstehungsmodelle. Die «Underfill »-Hypothese, das klassische Erklärungsmodell, besagt, dass die Proteinurie zur Hypalbuminämie und damit zu einem verminderten plasmaonkotischen Druck führt. Der verminderte onkotische Gradient zwischen Intra- und Extravasalraum führt zu einem Flüssigkeitsshift nach extravasal. Neuere Ergebnisse suggerieren eine primär gesteigerte Natrium- und Wasserretention als auslösenden Faktor («Overfill»-Hypothese). Die Volumenexpansion und der erhöhte intravasale hydrostatische Druck führen zur Ödembildung. Die Pathogenese der Ödembildung könnte vom Stadium des NS und der zugrunde liegenden Erkrankung abhängen.
Bei ödematösen Patienten mit kalten Extremitäten, normalem bis niedrigem arteriellem Blutdruck und Tachykardie liegt eher ein «underfilling» vor. Dies ist insbesondere beim Beginn einer RAAS-Blockade und in Kombination mit der diuretischen Therapie zu berücksichtigen, da die Blockierung des RAAS in diesem Setting zu einem akuten Nierenversagen führen kann. Bei Kindern scheint der Mechanismus des «underfilling» vorherrschend zu sein.^{5, 6} Bei Patienten mit arterieller Hypertonie, Normokardie und warmen Extremitäten liegt eher ein «overfilling » vor. Die Gefahr eines Nierenversagens unter forcierter diuretischer Therapie und RAAS-Blockade ist hier geringer.
Zur Behandlung der Ödeme muss als eine der wichtigsten Massnahmen eine Salzrestriktion erfolgen (empfohlene NaCl-Zufuhr 4–5g/d). Zudem empfiehlt sich insbesondere bei hyponatriämen Patienten eine Wasserrestriktion.
Zur diuretischen Therapie werden primär Schleifendiuretika eingesetzt. Oral sollte aus unserer Sicht nur Torasemid gegeben werden, da die orale Bioverfügbarkeit von Furosemid schlecht ist und zudem interindividuell stark variiert. Der Gewichtsverlust sollte nicht zu stark forciert werden (ca. 0,5–1kg/d), da es gerade bei Patienten mit «underfilling» zu einer akuten Nierenschädigung (AKI) kommen kann. Zudem sollten regelmässige Laborkontrollen erfolgen, um Elektrolytentgleisungen nicht zu verpassen. Beim NS beobachtet man trotz erhaltener eGFR häufig eine Diuretikaresistenz. Ursache kann eine nicht ausreichende Salz- oder Flüssigkeitsrestriktion sein. Aber auch pharmakokinetische Besonderheiten aufgrund der Hypalbuminämie sind mitursächlich. Deshalb sind trotz normaler Nierenfunktion deutlich höhere Dosen an Schleifendiuretika notwendig. Zudem sollten Schleifendiuretika, insbesondere Furosemid, auf zwei bis drei Gaben täglich verteilt werden. Dies ist notwendig, da die Halbwertszeit von Furosemid nur 2–3h und die von Torasemid 4–6h beträgt und es nach Abfluten des Medikamentes bei Einmalgabe zu einer kompensatorischen Steigerung der Natriumrückresorption kommt.⁷ Eine regelmässige Schleifendiuretikagabe resultiert ausserdem in einer Hypertrophie und damit einer vermehrten Natriumrückresorptionskapazität des distalen Tubulus, was den Effekt des Schleifendiuretikums aufhebt. Aus diesem Grund ist es sinnvoll, Schleifendiuretika mit einem Thiazidpräparat zu kombinieren, welches den Natriumchlorid- Cotransporter (NCC) im distalen Tubulus blockiert. Insbesondere bei Hypokaliämie als Folge der Schleifendiuretika- oder Thiazidtherapie ist die zusätzliche Kombination mit einem kaliumsparenden Diuretikum (Spironolacton, Amilorid) sinnvoll («sequenzielle Nephronblockade »). Bei Notwendigkeit eines raschen Wirkungseintrittes oder Resistenz gegenüber oraler Diuretikatherapie sollte die Schleifendiuretikagabe intravenös erfolgen.

Proteinurie
Eine Restriktion der Proteinzufuhr wird nicht empfohlen, da eine Malnutrition vermieden werden sollte (empfohlene Eiweisszufuhr: 0,8–1g/kgKG/d).
Eine dauerhafte Proteinurie >1g/d ist potenziell nephrotoxisch und kann zur anhaltenden Schädigung der Podozyten und Tubuluszellen führen.⁸ Die wichtigste Massnahme ist primär, die Grunderkrankung, welche das NS verursacht, zu behandeln. Ist dies nicht möglich oder tritt die Remission der Proteinurie verzögert auf, sollte eine RAAS-Blockade erfolgen. Bei einer MCD, welche oft rasch auf Glukokortikoide anspricht, und insbesondere bei normo- oder hypotensiven Patienten sollte initial keine RAAS-Blockade eingesetzt werden.⁹ Bei einer MN und moderater Proteinurie kommt es nicht selten zu Spontanremissionen. Deshalb kann in diesem Fall initial auf eine immunsuppressive Therapie verzichtet und die Proteinurie nur mittels RAAS-Blockade angegangen werden. Erst ab einer persistierenden Proteinurie von >4g/d, Abnahme der Nierenfunktion oder Nichtansprechen auf die RAAS-Blockade sollte bei der MN eine immunsuppressive Therapie erfolgen («High-Risk-Situation»).¹⁰ Wenn keine Kontraindikationen vorliegen, empfiehlt es sich, einen Zielblutdruck von <130/80mmHg anzustreben. Eine doppelte RAAS-Blockade (Kombination von ACE-Hemmer und AT2-Rezeptorantagonist oder Renininhibitor) wird nicht mehr empfohlen, obwohl im Vergleich zur Monotherapie der antiproteinurische Effekt ausgeprägter ist. Bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder kardiovaskulären Komorbiditäten überwiegt jedoch die Gefahr von negativen Effekten (Hyperkaliämie, Hypotonie), sodass auf diese Kombination verzichtet werden sollte.^{11, 12}

Thromboembolische Komplikationen
Patienten mit einem NS haben ein erhöhtes Risiko für venöse (VTE) und auch arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE).^{13, 14} Die Inzidenz von VTE beträgt je nach Studie bis zu 25 % .¹³ Das Risiko scheint mit dem Ausmass der Hypalbuminämie anzusteigen.^{15, 16} Bei der MN ist das Risiko für Thrombosen am höchsten und z.B. signifikant höher als bei der FSGS.¹⁷
Das Risiko für ein thromboembolisches Ereignis ist in den ersten drei bis sechs Monaten nach Diagnosestellung am höchsten. Ein signifikanter Anteil der Thrombosen bei nephrotischen Patienten tritt jedoch schon vor Diagnosestellung auf.¹⁸ Am häufigsten sind venöse Thrombosen der unteren Extremität und Lungenarterienembolien. Aber auch die Nierenvenen, die Pfortader oder sogar zerebrale Gefässe können involviert sein. Bei akuten Flankenschmerzen und neu aufgetretener Hämaturie oder akuter Verschlechterung der Nierenfunktion sollte eine Nierenvenenthrombose gesucht werden.
Die Bestimmung der D-Dimere ist bezüglich der Diagnose von venösen Thromboembolien beim NS meist nicht hilfreich, da sie bei Patienten mit NS fast immer erhöht sind.¹⁹ Es sollte daher direkt eine Bildgebung (Ultraschall, Computertomografie, Ventilations-Perfusionsszintigrafie bei signifikanter Niereninsuffizienz) stattfinden. Ein Screening bei asymptomatischen Patienten wird nicht empfohlen. Patienten mit diagnostizierter VTE sollten therapeutisch antikoaguliert werden. Die Antikoagulation sollte bei Fehlen von Kontraindikationen für 3–6 Monate nach Erreichen einer Remission des NS fortgesetzt werden. Nach initialer Überlappung mit niedermolekularem oder unfraktioniertem Heparin wird typischerweise mit einem Vitamin-K-Antagonisten antikoaguliert. Einige Patienten haben aufgrund niedriger Antithrombinspiegel eine Teilresistenz gegen Heparin. Hinsichtlich der Nicht-Vitamin-K-antagonisierenden oralen Antikoagulanzien (NOAK) liegen bei NS keine aussagekräftigen Studien vor. Dies trifft prinzipiell jedoch auch für die bisher eingesetzten Vitamin-K-Antagonisten zu. Einige NOAK (Rivaroxaban, Apixaban) zeichnen sich zum Teil durch eine hohe Plasmaproteinbindung aus.²⁰ Ob dies bei stark hypalbuminämen Patienten ein Problem darstellt, ist noch unklar. Auch Phenprocoumon weist eine Plasmaproteinbindung von >99 % auf und der üblicherweise angestrebte therapeutische Bereich ist bei Patienten mit NS ebenfalls nicht durch Studien validiert.
Wann eine prophylaktische Antikoagulation erfolgen soll und in welcher Form, wird kontrovers diskutiert. Hinsichtlich der Indikationsstellung muss eine Risikoabwägung erfolgen. Einerseits sollten klinische Faktoren erhoben werden, welche das Thromboserisiko erhöhen. Andererseits muss das Blutungsrisiko abgeschätzt werden. Hierfür kann z.B. der HAS-BLEDScore verwendet werden. Die KDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes)- Expertengruppe empfiehlt eine Antikoagulation in prophylaktischer Dosierung bei Patienten mit NS und Vorliegen von Risikofaktoren für Thromboembolien. Eine Antikoagulation in therapeutischer Dosierung sollte ausser bei Patienten mit VTE (s.o.) bei Personen mit niedrigem Serumalbumin (<20–25g/l), niedrigem bis moderatem Blutungsrisiko und Vorliegen von einem der folgenden Risikofaktoren erwogen werden: Proteinurie >10g/d, BMI >35kg/m², positive Familienanamnese für Thromboembolie mit genetisch nachgewiesenem Defekt, Herzinsuffizienz NYHA III–IV, orthopädische oder abdominalchirurgische Eingriffe, prolongierte Immobilisierung.¹⁰ Eine Studie aus England evaluierte bei Patienten mit primärer MN, FSGS und MCD einen eigens entwickelten Algorithmus, welcher sich am Serum- Albumin orientiert (Abb. 1).²¹ Von 143 Patienten, die nach diesem Schema behandelt wurden, entwickelten nur zwei eine VTE. Die zwei VTE wurden in der ersten Woche der Antikoagulationstherapie diagnostiziert und lagen höchstwahrscheinlich bereits bei Beginn der Antikoagulationstherapie vor. Auch wenn die Studie retrospektiv war, nur bei einer mässigen Anzahl von Patienten und ohne Kontrollgruppe durchgeführt wurde, ist die Strategie aus unserer Sicht vielversprechend.
Wenn verantwortbar, sollte erst nach einer Nierenbiopsie mit der AK begonnen werden. Fluktuationen des Serumalbumins können bei Patienten mit NS aufgrund der Plasmaproteinbindung von Vitamin-K-Antagonisten zu Schwankungen des gerinnungshemmenden Effekts führen, weshalb die INR (Ziel 2–3) in diesem Fall engmaschig überwacht werden sollte.¹⁰

Literatur