Vom normalen Altern bis zur Antikörpertherapie

Prof. Elisabeth Stögmann von der Universitätsklinik für Neurologie in Wien gab einen tiefen Einblick in die neuesten Entwicklungen in der Diagnostik und Therapie der Alzheimerdemenz. Sie berichtete von Fortschritten mit Blut-Biomarkern und deren Anwendung bei der Risikoabschätzung in der Frühdiagnostik. Sie stellte zudem neue Antikörper-basierte Therapien vor und diskutierte, wie diese Fortschritte das Behandlungszeitfenster verschieben und den Patientenweg hin zur Therapie verändern werden.

Kontinuum der Alzheimererkrankung

Anhand von Biomarkern konnte nachgewiesen werden, dass bereits 15–20 Jahre vor Auftreten erster kognitiver Symptome neuropathologische Veränderungen im Gehirn vorliegen: anfänglich eine Amyloid-Pathologie, gefolgt von Tau-Pathologie und einsetzender Neurodegeneration (Abb. 1). Diese lange Silent-Periode geht in die Risikovorstufe, die leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI), und später die Alzheimerdemenz über.^1–5 Dies macht die Aufnahme von Biomarkern in die Diagnostik unverzichtbar.

Abb. 1: Das Kontinuum der Alzheimererkrankung (mod. nach Jack CR et al.2013)¹

Diagnostik von MCI

Hochrechnungen für Österreich gehen von 300000 Personen mit MCI aus, also 10% der 55-Jährigen, wobei Menschen mit MCI und positivem Biomarkerbefund ein 90%iges Risiko haben, innerhalb der nächsten 5 Jahre Alzheimer zu entwickeln.⁶ MCI ist nur schwer zu diagnostizieren, da die zugrunde liegende Kognition aus mehreren Domänen besteht, die auch mit dem normalen Altern schlechter werden.^7–10

Eine aufwendige Diagnostik umfasst eine gründliche Anamnese, Neuropsychologie und Magnetresonanztomografie, Biomarkerbestimmung mittels PET oder Liquoruntersuchungen und eine abschließende Beratung. Die Fehldiagnoserate ohne Biomarkerbefunde liegt selbst in spezialisierten Zentren bei 25–30%.

Blut-Biomarker als Zukunft der klinischen (Früh-)Diagnostik

Das Aufkommen von Blut-Biomarkern kann bei einer genauen Frühdiagnose, der Abschätzung von Prognosen und der Therapieoptimierung helfen, diese werden jedoch vermutlich erst in den nächsten 5 Jahren kommerziell verfügbar sein. Eine Risikoabschätzung durch Bluttest, kognitiven Kurztest und Imaging liegt ebenfalls in der nicht allzu fernen Zukunft. Erste Studien zeigen bereits, dass diese Kombinationsdiagnostik ähnlich gut wie CSF-basierte Methoden und besser als Experten-basierte klinische Diagnosen ist.¹¹ Eine frühe Diagnose kann Patient:innen Klarheit verschaffen und ermöglicht ein frühzeitiges Risikomanagement.

Neue, krankheitsverlangsamende Therapieoptionen

Trotz der Fortschritte in der Diagnostik gab es seit 2002 keine neuen Therapien. Das änderte sich dieses Jahr mit 2 Studien zur Wirkung monoklonaler Antikörper: Lecanemab bindet an Amyloid-β-Protofibrillen und zeigte eine klinische Verbesserung, eine Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung um 27% bei einem Beobachtungszeitraum von 18 Monaten.¹² Dies ging mit einer Reduktion von Amyloid-PET und Tau-Biomarkern einher. Jedoch verursacht die Therapie „amyloid-related imaging abnormalities“ (ARIA). Das sind Hirnblutungen und Ödeme, welche je nach Risikogenetik 5,4%–32,6% der Patient:innen betrafen.¹²

Donanemab richtet sich gegen Amyloid-Plaques.¹³ Auch hier wurde eine Verlangsamung der Erkrankung nach 76 Wochen um 35% bei Patient:innen im frühen Krankheitsstadium und bei 22% im späteren Stadium ermittelt. Patient:innen, die während der Behandlung negative Amyloid-PETs entwickelten und auf Placebo gesetzt wurden, zeigten ebenfalls einen Behandlungserfolg. Auch hier entwickelten 24% der Patient:innen ARIA, davon 6% symptomatisch mit Kopfschmerzen, selten mit epileptischen Anfällen, und es gab 3 Todesfälle.¹³

Reform des Patientenweges

Die neuen Therapien werden 2024 zugelassen, aufgrund der Nebenwirkungen aber nur auf Grundlage gesicherter Biomarkerdiagnosen, einer Bestimmung des Risikogenotyps in Bezug auf Erkrankung und ARIA und genauester Aufklärung der Patient:innen. Durch die Verkleinerung des therapeutischen Zeitfensters muss auch der Patientenweg angepasst werden. Es wäre vorstellbar, dass Allgemeinmediziner die Anamnese und Screenings durchführen, Fachärzte die neuropsychologische Diagnostik und MRT und spezialisierte Gedächtniskliniken die Biomarkerdiagnostik und Einstellung auf Antikörpertherapien. Die Vereinheitlichung der Zuweisungswege und Triagierung der Kapazitäten würden gewährleisten, dass Patient:innen zum richtigen Zeitpunkt in die Therapien einsteigen können.