Anti-IDH1/2-Therapie für Oligodendrogliom und Astrozytom

Die weltweite, doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie INDIGO untersucht den IDH1/2-Inhibitor Vorasidenib bei Patient*innen mit WHO-Grad 2 IDH1/2-mutiertem diffusem Gliom, die keine sofortige Chemotherapie oder Radiatio benötigen. Vorasidenib verlängerte das progressionsfreie Überleben und die Zeit bis zur nächsten Tumortherapie signifikant.

Bei den meisten niedriggradigen diffusen Gliomen treten IDH1/2-Mutationen auf. Dieser Subtyp geht mit charakteristischen molekularen und klinischen Faktoren einher. In der überarbeiteten WHO-Klassifikation von 2021 wird das IDH1/2-mutierte diffuse Gliom als eigene Entität aufgeführt. Das mediane Alter bei Diagnose ist ca. 40 Jahre. Derzeit ist beim neu diagnostizierten IDH1/2-mutierten Gliom nach der Resektion für das Oligodendrogliom WHO-Grad 2 die Beobachtung oder eine Radiatio gefolgt von einer Procarbazin-Therapie der Standard bzw. für das Astrozytom WHO-Grad 2 die Beobachtung oder eine Radiatio gefolgt von Temozolomid. Der orale, gegen das mutierte IDH1 und IDH2 gerichtete Inhibitor Vorasidenib wurde speziell entwickelt, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.

Insgesamt wurden von Januar 2020 bis Februar 2022 331 Patient*innen in die INDIGO-Studie eingeschlossen. Die Studie wurde im März 2023 entsprechend der IDMC-Empfehlung aufgrund der früh ersichtlichen Wirksamkeit entblindet. Die beim ASCO präsentierten Ergebnisse wurden bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,0 bzw. 14,3 Monaten ausgewertet. 21,4% der Patient*innen im Vorasidenib- versus 41,7% der Patient*innen im Placebo-Arm hatten die Studienmedikation zu diesem Zeitpunkt abgebrochen, 14,3% versus 36,2% aufgrund einer bestätigten Krankheitsprogression. Nebenwirkungen führten zum Therapieabbruch bei 3,6% versus 1,2% der Patient*innen. 31,9% der Patient*innen des Placebo-Arms wechselten nach der Entblindung der Studie in den Vorasidenib-Arm. Die Patient*innen waren median 40,5 bzw. 39,0 Jahre alt und hatten im Median 2,5 bzw. 2,2 Jahre zuvor die letzte Operation erhalten. Die Tumorgröße bei Studieneinschluss betrug ≥2cm bei 83–84% der Patient*innen und <2cm bei 16–17%.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde im Median von 11,1 auf 27,7 Monate verlängert. Das Risiko für einen Progress wurde durch die Vorasidenib-Therapie um 61% gegenüber Placebo verringert (HR: 0,39; 95% CI: 0,27–0,56; p<0,0001). Der Vorteil durch die Vorasidenib-Therapie wurde für nahezu alle untersuchten Subgruppen bestätigt. Als wichtiger sekundärer Endpunkt wurde die Zeit ab Randomisierung bis zum Start der ersten nachfolgenden Krebstherapie oder Tod jedweder Ursache (TTNI) untersucht. Der Median war im experimentellen Arm noch nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 17,8 Monate (HR: 0,26; 95% CI: 0,15–0,43; p<0,0001). Nach 24 Monaten hatten 83,4% versus 27,0% keine nachfolgende Therapie erhalten.

Die Therapie mit Vorasidenib wurde gut vertragen. Nur 3,6% versus 1,2% der Patient*innen beider Studienarme brachen die Therapie aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen ab. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad ≥3 waren erhöhte Werte von Alanin-Aminotransferase (9,6 vs. 0%), und Aspartat-Aminotransferase (4,2 vs. 0%), Krämpfe (4,2 vs. 2,5%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-Werte (3,0 vs. 1,2%), Synkopen (1,8 vs. 0,6%), Bluthochdruck (1,2 vs. 1,8%) und eine verringerte Neutrophilenzahl (1,2 vs. 0%).