CARs bei T-Zell-Lymphomen: Geht das?

CAR-T-Zellen haben die Therapie vieler Lymphome revolutioniert, aberausgerechnet bei den ohnehin schlecht therapierbaren T-Zell-Lymphomen gab es diesbezüglich noch keine Zulassungen. Der Grund steckt schon im Namen. Die Lösung auch?

Periphere T-Zell-Lymphome (PTZL) sind verhältnismäßig selten und trotzdem sehr heterogen: Sie machen etwa 10% aller Lymphome weltweit aus und bestehen laut aktueller WHO-2022-Klassifikation aus über 25 Entitäten. Das macht groß angelegte Studien zu neuen Therapeutika schwierig, teuer und langwierig.

Während es bei weniger seltenen hämatologischen Neoplasien zuletzt rasante therapeutische Entwicklungen gegeben hat, wurde die Standardtherapie der meisten PTZL („CHOP“) seit nunmehr 47 Jahren nur vereinzelt in ihrer Wirkung geschlagen.¹ Ein Meilenstein war lediglich die Zulassung des Immunkonjugates Brentuximab Vedotin als BV-CHP-Erstlinienregime beim anaplastisch-großzelligen T-Zell-Lymphom (ALCL). Da überrascht es wenig, dass retrospektive und prospektive Daten zu aggressiven PTZL weiterhin eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 30% zeigen – ein Wert, den wir seit mindestens 30 Jahren nicht signifikant verbessern konnten.^2–4

Dabei gab es durchaus deutliche Fortschritte in der Erforschung der Pathogene-se und verfeinerten Diagnostik der verschiedenen PTZL-Entitäten. Die Identifikation von Treibermutationen und Dysregulationsprozessen in epigenetischen Regulatoren (TET2, IDH2, DNMT3A), Signalwegen des T-Zell-Rezeptors (PLCG1, CD28, PIK3) und anderen häufigen Treibern (STAT3, GATA3, TP53) bietet zudem Rationalen für neue Therapieansätze wie hypomethylierende Substanzen (z.B. Azacitidin), Histon-Deacetylase-Inhibitoren (z.B. Belinostat) oder PI3K-Inhibitoren (z.B. Duvelisib).

Immuntherapien, Zelltherapien undImmunzelltherapien

Der Siegeszug von Antikörpertherapien wie Rituximab bei B-Zell-Lymphomen ließ sich für die PTZL nicht replizieren. Das liegt u.a. am Fehlen von breit und stabil exprimierten Zielantigenen im PTZL, dessen oft unbestimmter Immunphänotyp eher Verluste von pan-T-Antigenen auf-weist.

Vereinzelt konnten Immuntherapeutika wie Alemtuzumab (gegen CD52, v.a. in der T-Zell-Prolymphozytenleukämie) oder Mogamulizumab (gegen CCR4, v.a. bei den kutanen T-Zell-Lymphomen Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom) Erfolge erzielen, aber eine breite Wirksamkeit über viele PTZL-Entitäten hinweg blieb aus. Auch Immuncheckpoint-Inhibitoren konnten nur in Ausnahmen wie den extranodalen NK/T-Zell-Lymphomen gute Ansprechraten erreichen, während sie bei anderen PTZL gar einen Progress auslösen können.⁵

Dass immunzelluläre Therapien jedoch hochwirksame Therapien für PTZL sein können, beweist schon seit Jahrzehnten die allogene Stammzelltransplantation: Diese kann – anders als die autologe Stammzelltransplantation – anhaltende Remissionen bei einem großen Teil der Patient:innen auslösen, die sie erhalten.⁶ Das Gros der therapeutischen Wirkung wird dabei den allogenen Immunzellen zugeschrieben, dem Graft-versus-Lymphoma-Effekt.

Eine Weiterentwicklung antikörper- und zellbasierter Konzepte sind die CAR-T-Zellen: Hier werden isolierte T-Lymphozyten ex vivo gentechnisch verändert, sodass sie fortan einen chimären Antigenrezeptor (CAR) tragen. Dieser besteht aus dem Fragment eines definierten Antikörpers, das nach Bindung seines Antigens eine ähnliche Signalkaskade in der T-Zelle auslöst wie die Antigenbindung des T-Zell-Rezeptors. So werden diese CAR-T-Zellen „umprogrammiert“, um die Zellen anzugreifen, die das Antigen der Wahl exprimieren.

Das Problem der CAR-T-Zellen beiPTZL

CAR-T-Zellen konnten besonders bei B-Zell-Neoplasien erstaunliche Erfolge erzielen. T-Zell-Neoplasien hingegen haben bisher kaum von dieser Neuentwicklung profitiert. Das liegt zum einen erneut an der Wahl der Antigene: PTZL verlieren häufig ihre Pan-T-Antigene und zeigen eine heterogene Mischung aus Immunphänotypen über die verschiedenen Entitäten hinweg. Außerdem wäre eine anti-T-Zell-CAR-induzierte prolongierte Aplasie der gesamten T-Zell-Reihe klinisch deutlich schwieriger zu kompensieren (immens hohes Risiko für opportunistische Infekte) als die mittlerweile häufig beobachtete CAR-T-Zell-vermittelte B-Zell-Aplasie.

Zum anderen lässt sich schon am Namen erkennen, dass CAR-T-Zellen in PTZL deutlich schwieriger zu entwickeln sind. Ein Anti-T-Zell-CAR kann in transduzierten T-Zellen einen Fratrizid auslösen, also ein sich gegenseitiges Abtöten der CAR-tragenden Effektor-T-Zellen. Das kann bereits in vitro passieren, weil der CAR nicht tumorzellspezifisch ist. Somit wären eine Zellprodukt-Herstellung (Expansion) und eine ausreichende Vermehrung und Effizienz in Patient:innen unmöglich gemacht.

Darüber hinaus haben PTZL-Patient:innen nach vorangegangenen Chemotherapien oft stark depletierte T-Zell-Reserven, sodass eine ausreichende Absammlung von autologen T-Zellen häufig aussichtslos ist. Des Weiteren können leukämische T-Zellen diese autologen Apheresate kontaminieren und durch den Prozess der viralen Transduktion mit dem CAR ausgestattet werden und so sogar noch neue Wachstumsstimulationen erhalten.⁷ Auch vermeintlich gesunde T-Zellen können durch die Transduktion mit dem CAR eine neue T-Zell-Neoplasie provozieren; vermutlich begünstigt durch bereits vorangelegte Mutationen.⁸

Zur Herstellung der autologen CAR-T-Produkte vergehen oft ca. 4–6 Wochen, während derer sich viele Patient:innen mit refraktären PTZL ohne zusätzliche Brückentherapien kaum stabilisieren lassen. Allogene T-Zellen hingegen tragen das Risiko einer Graft-versus-Host-Disease (GvHD) durch das Erkennen von gesundem Empfängergewebe mit ihrem erhaltenen T-Zell-Rezeptor.

Ist unter all diesen Umständen eine CAR-Therapie gegen PTZL überhaupt möglich?

Aktuelle CAR-T-Zell-Ansätze bei PTZL

Eine weit vorangetriebene Strategie ist die Herstellung von autologen CD5-CAR-T-Zellen, die einige der o.g. Limitationen in Kauf nimmt, aber für eine Untergruppe von Patient:innen mit CD5-positiver T-Zell-Erkrankung und erhaltener gesunder T-Zell-Reserve entwickelt wird. Der Fratri-zid soll durch eine CAR-vermittelte (also iatrogen modulierte) Reduzierung von CD5 auf den transduzierten T-Zellen vermindert werden. Tatsächlich zeigte eine „first-in-human“ Phase-I-Studie (NCT0308190) eine Gesamtansprechrate (ORR) von 44% mit kompletten Remissionen (CR) bei zwei Patient:innen.⁹ Hauptproblem neben den fast ubiquitären Panzytopenien waren jedoch die meist rasch progredienten Erkrankungen.

Etwas personalisierter ist die Entwicklung von autologen CAR-T-Zellen, die gegen eine der zwei möglichen konstanten Regionen der Beta-Kette im T-Zell-Rezeptor (TRBC1 oder TRBC2) gerichtet sind.¹⁰ Während der T-Zell-Reifung wird eine der beiden Regionen nahezu zufällig ausgewählt und ein später entarteter „Gründer-T-Zell-Klon“ des PTZL kann seine konstante Region nicht wechseln. Daher kann ein CAR-T-Zell-Produkt, das nur eine der beiden Regionen bindet, das PTZL gezielt angreifen und etwa die Hälfte des gesunden T-Zell-Pools verschonen. Eine Phase-I-Studie mit entsprechendem CAR-T-Zell-Produkt ist aktiv (NCT03590574).

Ein sehr komplexer Ansatz ist die multiple gentechnische Veränderung von allogenen T-Zellen, um einen CD7-CAR einzubringen und gleichzeitig CD7, den TZR und CD52 auf den CAR-tragenden Zellen auszuschalten.¹¹ Mit diesem Ansatz gelingt es, fast alle der zuvor genannten Hürden zu umgehen und noch dazu eine hohe Verfügbarkeit zu gewährleisten, da nicht jedes Produkt für die individuellen Patient:innen einzeln hergestellt werden muss („off-the-shelf“). Der Knock-out von CD52 erlaubt zusätzlich den Einsatz eines konditionierenden CD52-Antikörpers, wodurch ein temporäres Depletieren Patient:innen-eigener T-Zellen (tragen in der Regel CD52) und dadurch eine Abstoßung der Patient:innen-fremden therapeutischen CAR-T-Zellen erreicht wird, ohne die CAR-T-Zellen dabei zu beeinträchtigen. Die Verläufe bei den ersten Patient:innen mit T-ALL erscheinen vielversprechend mit Zeichen des Ansprechens in allen drei Fällen.

Weitere Zielantigene im Fokus der Forschung sind CD4 und CD8 (stabile T-Zell-Marker mit seltenem Antigenverlust), CD30 (u.a. erprobtes Zielantigen von Brentuximab Vedotin), CD37 (generelles Leukozytenantigen) und SLAMF7 (u.a. erprobtes Zielantigen von Elotuzumab).

Ausblick auf weitere CAR-Konzepte

Ein Teil der Lösung des CAR-T-Zell-Problems könnte der Wechsel hin zu anderen Immuneffektorzellen sein. NK-Zellen bringen viele der Vorteile von T-Zellen als CAR-Träger mit sich und umgehen viele der o.g. Hürden: Sie haben ein vergleichbares Effektorpotenzial, zusätzliche Eigenschaften der Tumorerkennung, sie exprimieren selbst nur wenige der potenziellen Zielantigene (demnach kein Fratrizid), sie stammen aus allogenen Quellen, sind demnach in der Anwendung umgehend beziehbar und lösen keine GvHD aus. Allogene CAR-NK-Zellen wurden in einigen Studien zu B-Zell-Lymphomen bereits erfolgreich getestet und zeigten sogar ein überlegenes Sicherheitsprofil gegenüber CAR-T-Zellen.¹²

Auch Makrophagen sind eine attraktive Effektorzell-Alternative. Sie haben vergleichbare Vorteile gegenüber CAR-T-Zellen wie die CAR-NK-Zellen, wenngleich Makrophagen eine geringere direkte Zytotoxizität zugeschrieben wird und sie sich nicht mehr teilen können. Dafür bieten sie allerdings einzigartige Fähigkeiten zur Penetranz von Tumormilieus, Einbindung weiterer Immunzellen, u.a. durch Antigen-Präsentation nach Phagozytose, und zur Freisetzung inflammatorischer Zytokine. Da sie die neueste Entwicklung der CAR-Immunzellen darstellen, gibt es bisher wenig klinische Daten. Die erste Phase-IStudie zu CAR-Makrophagen bei HER2-positiven soliden Tumoren zeigt jedoch schon ein gutes Sicherheitsprofil.¹³

Der große Vorsprung der T-Zellen als CAR-Effektoren bedeutet einen großen Nachhol- und Forschungsbedarf für diese alternativen CAR-Immunzellen. Sie haben jedoch ein großes Potenzial, speziell im CAR-T-Zell-armen Feld der PTZL, und könnten in Verbindung mit gut gewählten Zielantigenen zu einer deutlichen Verbesserung der bisher immer noch schlechten Prognosen führen.

Literatur: