Fortschritte bei selektierten Patient*innen mit lokal fortgeschrittener Erkrankung

Die Behandlung von lokal fortgeschrittene Kopf-Hals-Tumoren bleibt eine Herausforderung, so das Fazit der KEYNOTE-412-Studie. Mit Pembrolizumab plus Chemoradiotherapie wurden in der placebokontrollierten Studie bei Patient*innen mit PD-L1-Expression leichte Fortschritte erzielt.

In präklinischen Modellen wurde gezeigt, dass mit Radiatio und Cisplatin die PD-L1-Expression erhöht wird und die gleichzeitige PD-1-gerichtete Therapie die Antitumoraktivität verstärken könnte. Da mit Pembrolizumab im metastasierten Setting bereits ein Therapievorteil gezeigt wurde, untersuchte die KEYNOTE-412-Studie die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab bei Patient*innen mit neu diagnostizierten, nicht resezierten lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren. Insgesamt 804 Patient*innen erhielten Pembrolizumab plus Chemoradiotherapie gefolgt von einer Pembrolizumab-Erhaltungstherapie oder Placebo plus Chemoradiotherapie gefolgt von einer Placebo-Erhaltungstherapie. Primärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS). Als Ereignisse wurden der radiologische Progress, die Salvage-Operation, die Resektion mit Befund von invasivem Tumor oder der Tod definiert.

Die Patient*innen waren median 59 Jahre alt, mehrheitlich Raucher*innen (86%) und Alkoholiker*innen (76%) sowie in einem Viertel der Fälle positiv auf HPV (Humanes Papillomvirus). Bei 84% bzw. 86% der Patient*innen beider Studienarme lag ein PD-L1 CPS ≥1, bei jeweils 36% ein PD-L1 CPS ≥20 vor.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,7 Monaten war ein Trend zu einer Verbesserung des EFS durch Pembrolizumab in der ITT-Population erkennbar (HR: 0,83; 95% CI: 0,68–1,03; p=0,0429). Der Median war im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 46,6 Monate. Die Ereignisse waren Tod in 13,4% (Pembrolizumab-Arm) versus 11,9% (Kontrollarm) der Fälle, eine Fernmetastasierung in 12,9% versus 16,7% der Fälle und der lokoregionale Progress in 13,2% versus 14,2% der Fälle. In Subgruppenanalysen zeigten sich Hinweise auf einen besseren Therapieerfolg durch die zusätzliche Pembrolizumab-Gabe für Patient*innen <65 Jahre (HR: 0,82; 95% CI: 0,64–1,04), mit einem PD-L1 CPS ≥1 (HR: 0,80; 95% CI: 0,64–1,00), negativem HPV-Status (HR: 0,83; 95% CI: 0,88–1,05) und Tumorstadium IV (HR: 0,81; 95% CI: 0,64–1,03). Das Gesamtüberleben (OS) war in beiden Studienarmen vergleichbar (HR: 0,90; 95% CI: 0,71–1,15). Nach 24 Monaten lebten 77,9% versus 76,8% der Patient*innen, nach 36 Monaten 71,9% versus 70,1%.

Eine post-hoc-Analyse der Patient*innen mit einem PD-L1 CPS ≥20 zeigten einen ausgeprägteren Trend zu einem verlängerten EFS (HR: 0,73; 95% CI: 0,49–1,06) und OS (HR: 0,67; 95% CI: 0,43–1,04) unter Pembrolizumab-haltiger Therapie. Nach 24 und 36 Monaten waren 71,2% versus 62,6% bzw. 66,7% versus 57,2% der Patient*innen ohne Ereignis und 83,3% versus 79,9% bzw. 79,1% versus 73,0% der Patient*innen am Leben.

Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. 41,2% versus 33,2% der Patient*innen brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.