Gammasekretase-Inhibitor für seltene Krebserkrankung

Desmoid-Tumoren sind eine schwer behandelbare, seltene, invasive Weichteilkrebserkrankung. In der Phase-III-Studie DeFi wurden mit Nirogacestat vielversprechende Ergebnisse gezeigt, die möglicherweise einen neuen Therapiestandard bei Patient*innen mit Bedarf für eine systemische Therapie definieren.

In die randomisierte Phase-III-Studie DeFi konnten 142 Patient*innen mit Desmoid-Tumoren aus 37 Zentren in Nordamerika und Europa eingeschlossen werden. Die Patient*innen erhielten den oralen, selektiven Gammasekretase-Inhibitor (GSI) Nirogacestat oder Placebo in 28-Tage-Zyklen bis zur bildmorphologischen Tumorprogression. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Die Patient*innen waren in einem medianen Alter von 33/34 Jahren, zu einem Drittel weiblich und in drei Viertel der Fälle mit einer extra-abdominalen Erkrankung. 61% der Patient*innen hatten bereits eine systemische Therapie erhalten, 22/23% eine Bestrahlung und 44% bzw. 61% der Patient*innen eine Operation. Bei 39% und 43% der Patient*innen im Nirogacestat- bzw. Placebo-Arm lag eine unkontrollierte Schmerzsymptomatik vor.

Durch die Therapie mit Nirogacestat konnte das Risiko für einen Krankheitsprogress um 71% signifikant reduziert werden (HR: 0,29; 95% CI: 0,15–0,55; p<0,001). Das mediane PFS betrug im Placebo-Arm 15,1 Monate und war im Nirogacestat-Arm noch nicht erreicht. Der PFS-Vorteil wurde für alle untersuchten Subgruppen bestätigt. Ein Ansprechen zeigten 41% versus 8% der Patient*innen, eine stabile Erkrankung 50% versus 76%. Die Zeit bis zum Ansprechen betrug 5,6 Monate im Verum- versus 11,1 Monate im Kontrollarm. Mit der Nirogacestat-Therapie wurden die Schmerzen ab dem zweiten Zyklus signifikant gegenüber Placebo reduziert. Auch die Schwere der Tumor-spezifischen Symptome wurde signifikant verringert. Die körperliche Funktion, die Bewältigung des Alltags und die Lebensqualität konnten durch die Nirogacestat-Therapie signifikant verbessert werden.

Die meisten Therapie-assoziierten Nebenwirkungen unter Nirogacestat waren von Grad 1 oder 2 und traten während des ersten Zyklus auf. Therapie-assoziierte Nebenwirkungen Grad ≥3 wurden bei 57% versus 17% der Patient*innen berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Nirogacestat waren Diarrhoe, Übelkeit und Fatigue. 20% der Patient*innen brachen die Nirogacestat-Therapie aufgrund von Therapie-assoziierten Nebenwirkungen ab. Zu beachten und bei vorliegendem Kinderwunsch zu kommunizieren ist eine hohe Beeinträchtigung der Eierstockfunktion, die bei Therapieabbruch transient war.