ESMO-Guideline 2024: seltene neuroendokrine Tumoren

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind sehr selten. Zwei bis dreivon 100000 Personen sind davon betroffen, je nach Tumorlokalisation sogar nur eine von einer Million. 2020 wurde von der ESMO eine Guideline zu gastroenteropankreatischen NEN(GEP-NEN) publiziert, für die ein Update auf Basis größerer Studien der letzten Jahre bereits geplant ist. Aus 2021 gibt es außerdem die ESMO-Leitlinie zu typischen und atypischen Lungenkarzinoiden.

Und nun erscheint erstmalig eine Leitlinie zu „Neuroendocrine neoplasms of head and neck, genitourinary and gynaecological systems, unknown primaries, parathyroid carcinomas and intrathyroid thymic neoplasms“, die eine vorhandene Lücke schließt. Sie beschäftigt sich mit den noch selteneren Lokalisationen der NEN, zu denen es größtenteils keine Studienevidenz gibt, und baut deswegen auf Expert:innenempfehlungen, Fallserien und sehr kleinen prospektiven Studien auf. Sie dient als Orientierung, um Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen verschiedenen NEN und auch zwischen NEN und anderen nichtneuroendokrinen Neoplasien aufzuzeigen und daraus diagnostische und therapeutische Entscheidungen zu extrapolieren. Außerdem hilft sie dabei, diese Entscheidungen zu begründen, gerade, wenn es um den Einsatz von Medikamenten im Off-Label-Bereich geht. Das kann auch für die Krankenkassenanträge wichtig werden. Denn trotz ihrer Seltenheit sind die in dieser Leitlinie angeführten NEN relevant und es besteht ein Bedarf an orientierenden Empfehlungen. Basis für gemeinsame Empfehlungen für NEN, auch basierend auf Erfahrungen zu den häufigeren gastroenteropankreatischen NEN und Lungenkarzinoiden, ist eine erst kürzlich angepasste gemeinsame pathologische Klassifikation.

WHO-Klassifikation der NENund weitere Merkmale

Es gibt gut differenzierte neuroendokrine Tumoren(NET), die je nach Proliferationsrate weiter in Grade (G1, G2, G3) unterteilt werden. Sie werden von schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen (NEC) unterschieden, die klein- oder großzellig sein können und sich biologisch sehr aggressiv verhalten. Zudem gibt es gemischte neuroendokrine Neoplasien mit nichtneuroendokrinen Tumoranteilen, z.B. Adenokarzinomen, die sich oft wie NEC verhalten, da der neuroendokrine Tumoranteil oft ein NEC ist. Die Bandbreite ist groß.

Neben der Histologie haben auch andere Faktoren Einfluss auf das Management. So weisen gut differenzierte NEN Somatostatin-Rezeptoren auf, die diagnostisch und therapeutisch genutzt werden können.Diese können auch am Tumorgewebe (SSTR-2) immunhistochemisch nachgewiesen werden. Neuere Studien weisen daraufhin, dass der pathologische Nachweis einer MGMT-Defizienz Aufschluss über das Ansprechen auf eine alkylierende Chemotherapie gibt (z.B. mit Temozolomid). Auch Transkriptionsfaktorenkönnen am Gewebe bestimmt werden, wenn der Primärumor nicht gefunden wird, z.B. CDX-2, TTF-1 und Islet-1. Dies ist bedeutsam, da sich die Therapieempfehlungen nach Primariuslokalisation unterscheiden. Generell ist eine fundierte und akkurate pathologische Untersuchung bei NEN immer wichtig. Auch funktionelle Bildgebunghat Bedeutung für die Identifikation des Primarius, aber auch für die Tumorausdehnung, was insbesondere wichtig ist, um über eine kurative Therapiemöglichkeit zu entscheiden. Für gut differenzierte NET steht die Somatostatinrezeptor-PET/CT (DOTA-PET/CT) zur Verfügung, bei NEC, aber auch höher proliferativen NET die FDG-PET/CT.

Therapie: große Lücken

Die Therapie der NEN muss individualisiert gestaltet werden, am besten im Rahmen eines multidiszplinären Tumorboards an einem Expertenzentrum. Trotzdem oder gerade deswegen ist die Leitlinie als Wegweiser wichtig.

Bei NEC muss schnell gehandelt werden. Nur 30% der oft jungen NEC-Patient:innen leben fünf Jahre nach Erstdiagnose. Ein rascher Beginn einer platinbasierten Chemotherapie ist obligat. Parallel muss man aber bereits herausfinden, welche zielgerichteten Therapien in der Zweit- und Drittlinie möglich sind. Überweisungen in spezialisierte Zentren sind da ebenfalls relevant. Bei urogenitalen NEC, aber auch bei anderen extrapulmonalen NEC gibt es Hinweise auf eine Wirksamkeit neuer Immuntherapien, die aktuell in klinischen Studien weiter evaluiert werden (z.B. bispezifische DLL3/CD3-T-cell-engager); auch molekulare Analysen können helfen, Patient:innen zu identifizieren, die möglicherweise von einer Immuntherapie profitieren, die ansonsten bisher keinen etablierten Stellenwert bei extapulmonalen NEC besitzt. Eine frühe molekulare Analyse wird bei NEC der Halsregion und des Urogenitaltrakts empfohlen, um bereits ab der Zweitlinie tumoragnostische Ansätze einschließlich Immuntherapie potenziell zu berücksichtigen.

Bei den gut differenzierten NEN, die nicht so aggressiv verlaufen, können wirbasierend auf den Kenntnissen von GEP-NEN und pulmonalen Karzinoiden evaluieren, welche Therapien biologisch sinnvoll sind. Zu erwähnen sind hier die Somatostatinanaloga bei SSTR-positiven niedrigproliferativen NET und denen mit hormoneller Sekretion, aber auch die Radioligandentherapie (RLT) bei Progression, die jedoch bisher nur bei GEP-NEN zugelassen ist. Es ist nicht zu erwarten, dass es eigene Studien zum Stellenwert der RLT bei den seltenen NEN geben wird, die in der aktuellen Leitlinie addressiert werden. Wir extrapolieren daher die Kenntnisse von NEN anderer Lokalisation. Jüngste Studien haben auch den Stellenwert von TKI bei gut differenzierten NEN untersucht; auch diese zeigen, dass es eine Wirksamkeit bei verschiedenen Primärtumorlokalisationen gibt, das Gleiche gilt für den Einsatz des mTOR-Pathway-Inhibitors Everolimus bei gut differenzierten NET G1/G2. Bei allen diesen Substanzen handelt es sich um für die dargestellten Subentitäten nicht zugelassene Therapien.

Spezielle Fallbeispiele

Bei höher proliferativen NET oder NEC des Larynx hat in lokalisierten Tumorstadien die adjuvante Radiotherapie Bedeutung. Diese kann auch unter bestimmten Umständen bei NEC des Urogenitalsystems in Betracht gezogen werden. Deswegen ist an dieser Leitlinie auch ein Radioonkologe beteiligt, was bei den anderen beiden NEN-Leitlinien nicht der Fall war.

Ein anderes spezielles Beispiel ist das sehr seltene Nebenschilddrüsenkarzinom. Der damit einhergehende Hyperparathyreoidismus bezeichnet eine autonome Sekretion von Parathormon, die zum Abbau des Skeletts und zur Freisetzung von Kalzium führt. Also müssen Hyperkalzämie und Tumorleiden parallel therapiert werden. Auch dazu gibt es zu wenige Daten. Vorrangig ist eine chirurgische Resektion. Es gibt wenig Therapieansätze im metastasierten Stadium. Die Leitliniekann hier bei der Therapieauswahl helfen.

Ein Blick in die Zukunft

Die zukünftige Aufgabe muss es sein, mehr Daten im Rahmen von klinischen Studien zu generieren. Es gibt zum Beispiel die bereits erwähnten neuen Immuntherapien mit bispezifischen Antikörpern, T-Zell-Engagern, die sich gegen DLL-3 richten. Sie haben in Phase I und II erste positive Ergebnisse gezeigt.

Die Leitlinie ist auch ein Aufruf, international zu kollaborieren, um die Studienlandschaft voranzubringen und Evidenz zu schaffen. Die Unterschiede zwischen den verschiedenen Entitätenmüssen besser verstanden und molekulare Unterschiede zunehmend berücksichtigt werden. Insbesondere für die hochaggressiven NEC, für die es kaum evidenzbasierte Daten für die verschiedenen Primariuslokalisationen gibt, müssen Basket-Studien auf den Weg gebracht und Daten im Rahmen von Registerstudien gesammelt werden.