Neue Empfehlungen zur Systemtherapie aus der S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom

Neue Daten und Zulassungen haben nach 2017 eine weitere Aktualisierung der S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom im Hinblick auf die Systemtherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms notwendig gemacht.¹ Zu den Neuerungen gehören insbesondere die Kombinationstherapien auf der Basis von Checkpoint-Inhibitoren (CPI).

Hintergrund

Anfang 2021 stehen – außer den seit vielen Jahren bekannten Zytokinen Interferonα und Interleukin2, deren Stellenwert allerdings mittlerweile zu vernachlässigen ist – insgesamt 14 andere Medikamente zur Therapie des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms zur Verfügung. Es handelt sich um:

• Antikörper gegen die Checkpoints PD-1, PD-L1 und CTLA-4

• Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI, vor allem gegen VEGFR gerichtet)

• mTOR-Inhibitoren

Im Folgenden werden die Empfehlungen der aktualisierten S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom vorgestellt.¹ Hauptgründe für die Notwendigkeit einer Aktualisierung waren die Ergebnisse und die Zulassung der Kombinationstherapien Nivolumab + Ipilimumab (EMA-Zulassung im Jänner 2019), Pembrolizumab + Axitinib (EMA-Zulassung im August 2019) und Avelumab + Axitinib (EMA-Zulassung im Oktober 2019).^2–4

Konkretes Vorgehen bei Patienten mit metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom

Bei Patienten mit einem metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom (etwa 80% aller Patienten mit einem Nierenzellkarzinom) ist die Kenntnis der Vorgeschichte hinsichtlich bisheriger Tumordiagnostik und Tumortherapie essenziell. Patientenfaktoren wie Allgemeinzustand, Alter, Komedikation etc. sind ebenso wie Tumorfaktoren wie Dynamik der Erkrankung, Symptomatik, histologischer Subtyp, Metastasenlast etc. zu dokumentieren.

Bei ^{in situ} befindlicher tumortragender Niere (weniger als 15% aller Fälle) ist die Durchführung einer zytoreduktiven Nephrektomie zu diskutieren. Aus onkologischer Sicht ist diese Frage vor dem Hintergrund der Ergebnisse der CARMENA-Studie eher zurückhaltend zu bewerten. Die Europäische Urologenvereinigung (EAU) empfiehlt in ihrer Leitlinie eine zytoreduktive Nephrektomie bei günstiger Prognose, eine individuelle Entscheidung bei intermediärer Prognose und den Verzicht auf eine Operation bei ungünstiger Prognose.⁵ Unabhängig hiervon ist die eventuelle OP-Indikation bei bestehender Symptomatik.¹

Eine lokale Metastasentherapie (OP oder perkutane Radiatio) kann bei Vorliegen einer Oligometastasierung durchaus sinnvoll sein (geschätzt weniger als 10% aller Patienten). Erneut kann eine derartige Therapie bei Vorliegen einer Symptomatik indiziert sein.¹

Die Entscheidung für eine bestimmte Therapie wird heute vor allem nach dem Parameter Prognose getroffen. Anstelle des Motzer-Scores wird heute meistens der IMDC(International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium)-Score verwendet.^6–8 Anhand von sechs klinischen Parametern werden drei Prognosegruppen gebildet (Tab. 1).

Erstlinientherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms

Die Auswahl der systemischen Therapie sollte individuell anhand der zu erwartenden Effektivität, des Toxizitätsspektrums und der Komorbidität des Patienten erfolgen.¹ Bei asymptomatischen Patienten mit günstiger oder intermediärer Prognose kann die zielgerichtete Therapie auch erst bei nachgewiesenem Progress und fehlender lokaler Therapieoption eingeleitet werden. Bei tumorbedingter Symptomatik oder schlechter Prognose soll die Therapie zeitnah beginnen.¹ Erstmals werden die Therapieempfehlungen in der S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom auch als Algorithmus dargestellt (Abb. 1).

Erstlinientherapie bei günstiger Prognose

Als Therapiestandard bei Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom und niedrigem Risiko soll in der Erstlinientherapie Pembrolizumab + Axitinib verwendet werden (Empfehlungsgrad A).¹ Mit einer Abschwächung („sollte“ anstelle von „soll“) wird auch die Kombination Avelumab + Axitinib genannt (Empfehlungsgrad B).

Optional können Bevacizumab + Interferonα, Pazopanib, Sunitinib oder Tivozanib (Nennung in alphabetischer Reihenfolge) eingesetzt werden.¹

Erstlinientherapie bei intermediärer oder schlechter Prognose

Als Therapiestandard bei Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom und intermediärer oder schlechter Prognose soll Nivolumab + Ipilimumab oder Pembrolizumab + Axitinib verwendet werden (Empfehlungsgrad A).¹ Mit einer Abschwächung („sollte“ anstelle von „soll“) wird auch die Kombination Avelumab + Axitinib genannt (Empfehlungsgrad B).

Optional kann Cabozantinib eingesetzt werden. Bei Patienten mit schlechter Prognose kann auch Temsirolimus verwendet werden.¹

Zweitlinientherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms

Die Zweitlinientherapie richtet sich vor allem nach der durchgeführten Erstlinientherapie. Hier kommen drei verschiedene Szenarien in Betracht.¹

Zweitlinientherapie nach CPI-basierter Kombinationstherapie

Nach Versagen einer CPI-basierten Erstlinientherapie ist kein Standard etabliert. Unter Beachtung des Zulassungsstatus sollte eine TKI-basierte Therapie verabreicht werden.¹

Zweitlinientherapie nach alleiniger VEGF-gerichteter Therapie

Nach Versagen einer alleinigen VEGF-basierten Therapie soll die Folgetherapie aus Cabozantinib oder Nivolumab bestehen (Empfehlungsgrad A).¹ Eine spezifische Sequenz der Substanzen kann nicht empfohlen werden. Mit einer Abschwächung („sollte“ anstelle von „soll“) wird auch die Kombination aus Lenvatinib + Everolimus genannt (Empfehlungsgrad B). Wenn nach Versagen einer VEGF/R-Therapie keine Standardempfehlung umgesetzt werden kann, kann optional die Behandlung mit einem anderen TKI erfolgen.¹

Zweitlinientherapie nach Therapie mit einem mTOR-Inhibitor

Nach Versagen eines mTOR-Inhibitors in der Erstlinientherapie ist kein Standard etabliert.¹ Die Folgetherapie sollte mittels eines TKI oder Nivolumab erfolgen.¹

Drittlinientherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms

Für die Drittlinientherapie ist kein Standard etabliert.¹ Die Auswahl der Systemtherapie soll die Vortherapien berücksichtigen. Es sollen Substanzen gegeben werden, die in der Vortherapie nicht enthalten waren.¹

Weitere Daten aus dem Jahr 2020

Auf dem letztjährigen ESMO-Kongress wurden die Ergebnisse einer Phase-III-Studie zur Erstlinientherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms vorgestellt.⁸ Hierbei konnte die Kombination aus Nivolumab und Cabozantinib einen Vorteil hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS), Ansprechrate (ORR) und Gesamtüberleben (OS) gegenüber Sunitinib zeigen.⁹ Im November 2020 wurde ferner mitgeteilt, dass eine weitere Phase-III-Studie zur Erstlinientherapie (Pembrolizumab plus Lenvatinib gegen Sunitinib) positiv ausgegangen ist.¹⁰ Für die mögliche Aufnahme in die deutsche S3-Leitlinie müssten Vollpublikation und Zulassung vorliegen.

Ausblick

Im Jahr 2021 werden für die S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom die aktualisierten Kapitel zur operativen Therapie, zur adjuvanten/neoadjuvanten Therapie sowie zur Therapie nichtklarzelliger Nierenzellkarzinome vorliegen. Ferner wird erstmals ein Kapitel zu erblichen Nierentumoren verfügbar sein. Unabhängig hiervon sind alle S3-Leitlinien mittlerweile kostenlos als App verfügbar.

Literatur:

Danksagung: