Update zum Vulvakarzinom

Das Vulvakarzinom hat in seiner Inzidenz in den letzten 20 Jahren deutlich zugenommen. Für die Inzidenz zum Vulvakarzinom in der Schweiz liegen keine exakten Daten vor, schätzungsweise werden 120–180 Fälle pro Jahr diagnostiziert, wobei über 85% der Patientinnen über 50 Jahre alt sind. Die bisherige Einteilung in zwei Subtypen erscheint überholt.

Präkanzerosen der Vulva und extramammärer Morbus Paget

Bei den Vorstufen des Vulvakarzinoms wird von der WHO in der aktuellen Fassung von 2019 zwischen der HPV-assoziierten und der HPV-unabhängigen vulvären intraepithelialen Neoplasie (VIN) unterschieden (Abb. 1; Tab. 1). Die Präkanzerosen der Vulva haben in ihrer Inzidenz in den letzten 30 Jahren um etwa 400% zugenommen, wobei dies alle Subtypen betrifft.^1,2 Heute wird bei HPV-assoziierten Präkanzerosen in der Klinik besser von den hochgradig squamösen intraepithelialen Läsionen (HSIL) in Analogie zur Zervix uteri gesprochen, die differenzierte VIN (dVIN) ist meist mit einem Lichen sclerosus (LS) assoziiert und hat eine deutlich schlechtere Prognose, hinzu kommen neu die selteneren noch nicht im Detail definierten VAAD («vulvar acanthosis with altered differentiation») und DE-VIL («differentiated exophytic vulvar intraepithelial lesion») (Tab. 1). Aufgrund des höheren Alters der Frau bei Auftreten sowie des meist verhornenden und damit maskierten Wachstumsverhaltens wird die dVIN mit einem Anteil unter 10% wesentlich seltener diagnostiziert als die HSIL. Patientinnen mit HPV-assoziierten Zervixdysplasien und Karzinomen in der Anamnese haben ein deutlich erhöhtes Risiko für weitere anogenitale Malignome.³ Bei den invasiven Karzinomen liegt der Anteil des HPV-negativen Vulvakarzinoms, je nach untersuchter Population, bei etwa 50%. Als weitere Risikofaktoren sind rezidivierende genitale Infektionen, Nikotinabusus, Immunsuppression und Alkoholabusus zu nennen. Bei der Prävention kann die HPV-Vakzinierung eine Senkung zumindest der Inzidenz des HSIL der Vulva und damit auch des unverhornten Plattenepithelkarzinoms erreichen.⁴ Ob eine intensive Beobachtung von Patientinnen mit LS und die adäquate Therapie mit Kortikoiden einen Einfluss auf die Entstehung des Vulvakarzinoms haben, ist nicht geklärt, aber wahrscheinlich.⁵ Ein Sonderfall ist der primäre extramammäre M. Paget der Vulva, der als semimaligner Tumor der Vulva zu werten ist und selten metastasiert, aber häufig rezidiviert (Abb. 1). Der metastasierte M. Paget der Vulva hat eine sehr schlechte Prognose, weswegen Patientinnen mit M. Paget über lange Zeit engmaschig kontrolliert werden sollten. Bei häufiger Überexpression von HER2 stellt eine Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab) in Kombination mit einer Chemotherapie eine Option dar.⁶

Bei HPV-assoziierten Präkanzerosen stehen neben der Exzision auch ablative Verfahren mit z.B. CO₂-Laser und Imiquimod mit hoher Ansprechrate als Off-Label-Therapie zur Verfügung, nicht HPV-assoziierte Präkanzerosen und auch der M. Paget müssen dagegen mit Sicherheitsabstand exzidiert werden.^2,7 Hinsichtlich der Pathogenese zeigt sich zunehmend, dass mindestens drei Wege eine Rolle spielen, wobei bei den HPV-negativen Tumoren zwischen p53-mutierten und einer inhomogenen Gruppe von anderen Mutationen unterschieden wird. Letztere scheinen eine bessere Prognose zu haben als Tumoren mit einer p53-Mutation (Abb. 2).^8,9 Als Beispiel sei die DE-VIL aufgeführt, Tumoren mit unsicherem Potenzial, die früher mit «HPV low-risk» in Verbindung gebracht wurden. Die Rezidivrate bei allen Präkanzerosen der Vulva ist relativ hoch, eine Anbindung an eine spezialisierte Sprechstunde ist daher zu empfehlen.

Klinik und Diagnostik

Eine anerkannte Vorsorgeuntersuchung der Vulva ist nicht etabliert. Auch wenn die meisten Präkanzerosen symptomatisch sind, so sind die Symptome eher unspezifisch, wie Pruritus oder Brennen. Ausschlaggebend für die Früherkennung ist die sorgfältige Inspektion des äusseren Genitale durch Vulvoskopie und bei Verdacht die Punchbiopsie mit Gewinnung einer Histologie. Patientinnen mit LS haben überwiegend intermittierend Symptome wie Pruritus oder Brennen, können aber auch über Jahre symptomlos sein. Die Diagnosestellung wird in dieser Situation meist um Jahre verzögert, obwohl die Veränderungen zumindest im fortgeschrittenen Stadium sehr charakteristisch sind.¹⁰ Aber auch etwa 50% der Patientinnen mit HPV-assoziiertem Vulvakarzinom berichten über Symptome in den letzten 12 Monaten vor Diagnosestellung.¹¹

Bei gesichertem Vulvakarzinom erfolgt die Beurteilung der inguinofemoralen Lymphknoten durch klinische Palpation mit ergänzender Sonografie und gegebenenfalls Feinnadelpunktion oder der Coreneedle-Biopsie von auffälligen Lymphknoten.¹² Erst bei auffälligen Lymphknoten oder gesicherten Metastasen ist eine weitere bildgebende Abklärung wie CT oder besser PET/CT indiziert.^2,12,13

Therapie

Fortgeschrittenes Alter, Lymphknotenstatus und adjuvante Therapie wo indiziert, sind neben dem HPV-Status wesentliche prognostische Faktoren, wobei auch die Fallzahl des Behandlungsteams einen Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patientinnen hat.^14,15

Bei der Primärtherapie steht die operative Therapie mit diagnostischer Abklärung der regionalen Lymphabflussgebiete im Vordergrund. Bei Tumoren unter 4cm hat sich die Sentinelnode-Biopsie etabliert, wobei diese eine hohe Expertise benötigt und mit einer Doppelmarkierung durchgeführt werden sollte, zumal bei negativen SLNs keine adjuvante Therapie folgt und ein inguinales Rezidiv bei falsch negativem SLN mit einer schlechten Prognose einhergeht. Es gibt zunehmend Daten, die eine Sicherheit der Nahinfrarotfluoreszenzmethode mit Indocyaningrün (ICG) zur Detektion der Sentinelnode zeigen.^16–19 Die Morbidität und auch die Komplikationsrate der Vulvachirurgie darf nicht unterschätzt werden. Die Beherrschung chirurgischer Techniken zur spannungsfreien Rekonstruktion und Erhaltung der Funktionalität der Vulva sind Voraussetzung für eine Erhaltung der Lebensqualität, wobei die parallele Betreuung durch eine speziell ausgebildete Pflegeexpertin einen positiven Einfluss haben kann.^20–24

Die postoperative Radiotherapie kann zwar bei R1-Resektion die Lokalrezidivrate senken, Ziel sollte jedoch grundsätzlich die Exzision im Gesunden sein, eine Nachresektion ist daher der postoperativen lokalen Radiotherapie vorzuziehen. Eine fundierte Grundlage für einen definierten ausreichenden Sicherheitsabstand existiert nicht, die Empfehlungen der Leitlinien sind jeweils konsensbasiert. Bei sehr ausgedehnten Primärtumoren oder bei Patientinnen mit hoher Komorbidität kann die primäre Radiochemotherapie oder Radiotherapie in Erwägung gezogen werden, wobei hier Komplettremissionen in bis zu 30% der Fälle erreicht werden.²⁵

Lymphabflusswege

Ein Befall der inguinofemoralen Lymphknoten hat einen erheblichen prognostischen Einfluss auf das progressionsfreie und das Gesamtüberleben (OS), wobei das «disease-free survival» (DFS) und das OS mit der Zunahme der Lymphknoten-Ratio signifikant kürzer werden.^26–28 Insbesondere die Daten der GOG37-Studie zeigten ab zwei und der CaRE-1-Studie ab einem befallenen Lymphknoten, dass die adjuvante Radiotherapie einen signifikanten Einfluss auf DFS und OS haben können, wobei aktuell ab mehr als einem befallenen Lymphknoten die Indikation zur adjuvanten Radiotherapie besteht.^29,30 Eine Radiochemotherapie sollte, wenn möglich, immer in Erwägung gezogen werden, wobei hier in Analogie zum Zervixkarzinom sich Cisplatin in der wöchentlichen Applikation etabliert hat.³¹ Hierbei ist zu erwähnen, dass bisher kein Nachweis für den Vorteil einer adjuvanten Radiochemotherapie gegenüber der alleinigen Radiotherapie erbracht wurde, ein solcher Vorteil konnte bisher nur bei inoperablen Vulvakarzinomen gezeigt werden. Eine aktuelle Analyse der GROINSS-V-II-Studie zeigte, dass auf eine inguinofemorale Lymphadenektomie bei einer Metastase ≤2mm verzichtet werden kann, sofern eine adjuvante Radiotherapie der Lymphabflusswege erfolgt. Allerdings sollte bei einer Metastase >2mm nicht auf die inguinofemorale Lymphadenektomie verzichtet werden, die alleinige Radiotherapie ist der Operation plus Radiotherapie hinsichtlich lokaler Kontrolle deutlich unterlegen.³² Die früher oftmals empfohlene ipsilaterale pelvine Lymphadenektomie bei positiven Lymphknoten scheint allerdings obsolet zu sein, zumal erst bei ausgedehntem Befall der inguinofemoralen Lymphknoten mit einem pelvinen Lymphknotenbefall zu rechnen ist.³³ Die Prognose ist bei positiven pelvinen Lymphknoten äusserst ungünstig.

Nachsorge, Rezidivtherapie und Survivorship

Über 50% aller lokoregionären Rezidive treten innerhalb der ersten sechs Monate nach Primärtherapie auf, wobei über 70% davon die Vulva mit betreffen und davon wiederum über 50% ausschliesslich an der Vulva auftreten. Da die sonografische Bildgebung der Leiste eine hohe Sensitivität zeigt und eine multimodale Therapie der inguinofemoralen und der pelvinen Lymphknoten vermutlich einen Einfluss auf das Überleben hat, zielt die Nachsorge auf die rechtzeitige Erkennung eines lokoregionären Rezidivs ab.^2,13,27 In den ersten 2 Jahren nach Erstdiagnose sollten somit eine Vulvoskopie alle 3 Monate und eine klinische Untersuchung der Leistenregion inklusive Ultraschall erfolgen. Hierbei ist insbesondere zu beachten, dass bei Patientinnen mit LS ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko besteht.³⁴ Da Patientinnen insbesondere mit LS über Jahre durchaus auch wiederholte Lokalrezidive entwickeln, sind wiederholte chirurgische Massnahmen einerseits anspruchsvoll und andererseits für die Patientinnen auch potenziell mutilierend. Da die lokale Radiotherapie in der Rezidivsituation keine gesichert verbesserte Kontrolle mit sich bringt, sollte dies bei der Therapieplanung berücksichtigt werden, zumal eine Rezidivoperation im bestrahlten Gewebe oft eine aufwendige plastische Deckung erfordert (Abb. 3). Im Falle eines metastasierten Vulvakarzinoms wird meist in Analogie zu den anderen gynäkologischen Malignomen eine Systemtherapie mit Carboplatin und Paclitaxel gewählt, eine gute Datengrundlage für die Wahl einer Systemtherapie besteht aber nicht.^2,13 Es gibt durchaus innovative Therapieansätze, z.B. der Einsatz des Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab, des Angiogenese-Inhibitors Bevacizumab oder der Elektrochemotherapie, wobei diese Strategien aber erst eine Überprüfung in grösseren prospektiven Studien erfordern.^35–37

Patientinnen mit Vulvakarzinom haben nahezu alle eine nachhaltige Einschränkung in ihrer Lebensqualität, einerseits physisch, aber auch hinsichtlich ihrer Selbstwahrnehmung und der Sexualität. Hilfestellung kann hier natürlich die Pflegeexpertin, die Psychoonkologie, aber auch der Austausch unter Betroffenen geben. Hierfür existiert in der Schweiz eine Selbsthilfegruppe, der Verein ElleHelp, der inzwischen auch international von der ENGAGe anerkannt und aufgenommen wurde ( www.ellehelp.ch ).

Literatur: