Ziel behandlungsfreie Remission bei ET-/PV-Therapie: Fakt oder (noch) Fiktion?

Auch wenn eine behandlungsfreie Zeit bei Remission von vielen Patient:innen gewünscht wird, müssen die Rahmenbedingungen und Voraussetzungen dafür erst noch besser definiert werden.

Die essenzielle Thrombozythämie (ET) und die Polycythaemia vera (PV) sind Subentitäten der sogenannten BCR::ABL1-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN), die zu den chronischen Blutkrebserkrankungen zählen und aufgrund von möglichen lebensbedrohlichen Komplikationen mit einer geringeren (ET) oder deutlich (PV) verkürzten Überlebenszeit assoziiert sind.^1,2 Eine Heilung ist nur durch eine allogene Blutstammzelltransplantation möglich, die aber in Abwägung der Vor- und Nachteile nur im fortgeschrittenen Stadium indiziert ist. Zur Behandlung der ET und PV stehen mittlerweile mehrere Medikamente zur Verfügung, wobei es für eine potenzielle Krankheitsmodifikation bislang nur bei Interferon (IF) Hinweise auf Erfolg gibt.²

Prinzipiell stellt sich bei chronischen Krebserkrankungen die Frage, ob eine durchgehende medikamentöse Behandlung notwendig und sinnvoll ist. Die Lebensqualität der Patient:innen, Nebenwirkungen, Therapiekosten sowie die mögliche Selektion resistenter Klone zählen hier zu den Überlegungen. Um eine behandlungsfreie Remission („treatment-free remission“, TFR) andenken zu können, sollten bestimmte Voraussetzungen (wie z.B. die Tiefe und Dauer des Ansprechens) definiert werden, unter denen eine Therapiepause ohne Nachteil möglich ist.

Mögliche Nachteile einer TFR wie eine psychische Belastung (Angst vor Progression)³ sowie ein möglicherweise verkürztes erkrankungsfreies- und Gesamtüberleben müssen ebenfalls mitbedacht werden. Interferon wird bei ET und PV bereits seit Jahrzehnten angewandt; eine große Metaanalyse hat rezent die unzähligen retrospektiven sowie die vier prospektiven Studien zusammengefasst und ein recht gutes hämatologisches Ansprechen sowie eine niedrige Thromboembolierate bestätigt.⁴

In den randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass Interferon im hämatologischen Langzeitansprechen Hydroxyurea eindeutig überlegen ist, bei Niedrigrisiko-Patient:innen gegenüber der Phlebotomie eindeutig einen Vorteil hat und ein eindrucksvolles molekulares Ansprechen erzielen kann.^5,6

Neuere Interferonformulierungen haben ein akzeptables Nebenwirkungsprofil.⁶ Eine große retrospektive Analyse von PV-Patient:innen eines renommierten amerikanischen Zentrums konnte einen signifikanten Vorteil einer Interferontherapie bezüglich des myelofibrosefreien Überlebens (MFS) bei Patient:innen mit niedrigem Thromboembolierisiko und des Gesamtüberlebens (OS) bei Patient:innen mit hohem Thromboembolierisiko zeigen.⁷ Daten zu IF-Absetzversuchen im Sinne einer TFR gibt es bislang nur auf Basis von Fallberichten^8,9 oder größeren retrospektiven Studien, in denen Patient:innen mit verschiedenen Absetzgründen analysiert wurden.¹⁰

Zusammenfassend kann aus der derzeitigen Datenlage geschlossen werden, dass ein langes, tiefes hämatologisches sowie molekulares Ansprechen vor dem Absetzversuch mit einer längeren TFR assoziiert ist. Insgesamt ist die Datenlage zur TFR unter IF aber noch unzureichend.

Zwei am ASH-Jahrestreffen 2022 präsentierte Studien zu Ruxolitinib bei PV konnten zeigen, dass Ruxolitinib ebenfalls zu einem beeindruckenden molekularen Ansprechen führen kann, welches mit einem längeren ereignisfreien Überleben und MFS assoziiert ist.^11,12 Vielversprechend sind auch erste Daten zur Kombination von Interferon und Ruxolitinib bei MPN, da hier eine gegenseitige Wirkungsverstärkung auftritt.¹³

Abschließend muss gesagt werden, dass bei MPN die Datenlage für einen gezielten Absetzversuch von Interferon noch nicht ausreichend ist. Im Einzelfall, z.B. bei Nebenwirkungen oder auf dringenden Patient:innenwunsch, scheinen „treatment holidays“ vertretbar zu sein, speziell bei tiefem hämatologischem und molekularem Ansprechen nach optimalerweise mehrjähriger Vortherapie. Künftige Studien sollten u.a. frühe Surrogatparameter für einen krankheitsmodifizierenden Effekt untersuchen, um die Entwicklung modifizierter Ansprechkriterien zu ermöglichen.