Patienten unter gerinnungshemmender Therapie

Gerinnungsmanagement bei operativer Versorgung hüftnaher Oberschenkelfrakturen

Jatros

Autor:

Dr. Michael Humenberger

Universitätsklinik für Unfallchirurgie Medizinische Universität Wien michael.humenberger@meduniwien.ac.at

21.09.2017

Die operative Versorgung hüftnaher Oberschenkelfrakturen unter gerinnungshemmender Medikation stellt aufgrund des Blutungsrisikos auf der einen Seite und des Risikos einer Thromboembolie auf der anderen Seite eine Herausforderung an das behandelnde Team dar. Im vorliegenden Artikel werden aktuelle Richtlinien zusammengefasst und ein möglicher Behandlungsalgorithmus dargestellt. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die Versorgung hüftnaher Oberschenkelfrakturen stellt eine medizinische Akutoperation dar und sollte innerhalb von 48 Stunden erfolgen.</li> <li>Bei Patienten unter dualer Thrombozytenaggregationshemmung nach Stentimplantation muss das Blutungsrisiko dem Risiko einer Stentthrombose gegenübergestellt werden und die operative Versorgung evtl. unter fortlaufender Thrombozytenaggregationshemmung durchgeführt werden.</li> <li>Patienten unter oraler Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Marcoumar®) sollten präoperativ Vitamin K (Konakion®) bzw. gegebenenfalls Prothrombinkomplexkonzentrat (z.B. Beriplex®) erhalten, damit die OP möglichst bald durchgeführt werden kann.</li> <li>Bei Patienten unter oraler Antikoagulation mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) wird der OP-Zeitpunkt anhand der letzten Einnahme und der glomerulären Filtrationsrate bestimmt.</li> <li>Durch gezielte Gerinnungstests können quantitative Aussagen über die Plasmaspiegel der Antikoagulanzien gegeben werden.</li> <li>Für Dabigatran (Pradaxa®) steht mit Idarucizumab (Praxbind ®) ein Antidot zur sofortigen Antagonisierung zur Verfügung. Antidote gegen die direkten Anti-Xa-Hemmer stehen kurz vor der Zulassung.</li> </ul> </div> Proximale Femurfrakturen verursachen bei den betroffenen Patienten eine funktionelle Beeinträchtigung, eine Erhöhung der Mortalität und vermehrte Hospitalisierungen. Die operative Versorgung sollte möglichst früh erfolgen, um Komplikationen vorzubeugen und eine frühzeitige Mobilisierung zu ermöglichen. Dislozierte mediale Schenkelhalsfrakturen werden bei jüngeren Patienten als &bdquo;Hüftnotfall“ bezeichnet und erfordern eine zügige Vorgehensweise, um einen kopferhaltenden Eingriff zu ermöglichen. Thromboembolische Komplikationen umfassen sowohl venöse (tiefe Beinvenenthrombosen, Pulmonalembolien) als auch arterielle thromboembolische Ereignisse (Myokardinfarkt, Insult) und stellen bei Patienten mit proximalen Femurfrakturen eine häufige Komplikation dar. Das Risiko, eine tiefe Beinvenenthrombose zu entwickeln, beträgt bei fehlender Thromboseprophylaxe zwischen 27 und 50 % .1 Die Prophylaxe umfasst sowohl die medikamentöse Antikoagulation als auch mechanische Maßnahmen, wie etwa Kompressionsstrümpfe und frühe Mobilisierung der Patienten. Internistische Komorbiditäten haben den größten Einfluss auf die postoperative Mortalität. Patienten mit thromboembolischem Risiko stehen häufig unter Dauertherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern (APT) oder oraler Antikoagulation (OAK). Allerdings können diese Wirkstoffe bei der operativen Versorgung zu einem erhöhten Blutverlust führen.2 Daher muss präoperativ das kardiovaskuläre Risiko des Patienten dem Blutungsrisiko gegenübergestellt werden. Die Unterscheidung von arteriellen und venösen Thromben ist vor allem in der pharmakologischen Prävention von entscheidender Bedeutung: OAK schützen vor venösen Thrombosen und APT vor arteriellen Thrombosen. Das Bundesministerium für Gesundheit hat 2016 Empfehlungen zur Behandlung hüftnaher Frakturen bei zuvor oral antikoagulierten Patienten veröffentlicht.3 <h2>Thrombozytenaggregationshemmer</h2> Als thrombozytenaggregationshemmende Substanz findet Acetylsalicylsäure (ASS) in Akutsituationen, z.B. bei akutem Koronarsyndrom, vorrangig jedoch zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse bei bekannten artherosklerotischen Gefäßveränderungen Anwendung. Der thrombozytenaggregationshemmende Effekt von ASS entsteht durch die irreversible Hemmung von Cyclooxygenase-1 (COX- 1). Da die zellkernlosen Thrombozyten keine Proteinbiosynthese betreiben können, führt ASS bereits in niedriger Dosierung (50–100mg) über eine Inhibition von COX-1 zu einer Blockade der Thromboxan- A2-Produktion für die gesamte Lebensdauer der Thrombozyten (circa 8 Tage). Clopidogrel ist als Präventionsmedikation bei koronaren Herzkrankheiten, nach einem ischämischen Insult sowie bei PAVK indiziert. Nach Koronarinterventionen kommt Clopidogrel zusammen mit ASS als duale APT zur Anwendung. Clopidogrel blockiert die thrombozytenspezifischen ADP-Rezeptoren P2Y12 und hemmt dadurch die von ADP hervorgerufene Thrombozytenaktivierung. Aufgrund genetischer Polymorphismen hat Clopidogrel bei bis zu 21 % der Patienten keinen thrombozytenaggregationshemmenden Effekt. Aufgrund der besseren pharmakologischen Eigenschaften werden mittlerweile statt Clopidogrel vermehrt die neueren ADP-Rezeptor- Antagonisten Prasugrel (Effient®) und Ticagrelor (Brilique®) in der dualen APT eingesetzt. Nach Unterbrechung der APT nimmt die Thrombozytenfunktion sukzessive zu und hat sich sieben Tage nach der letzten Medikamenteneinnahme durch die Synthese neuer Thrombozyten vollständig erholt. Patienten, die eine elektive Koronarintervention mit Stentimplantation erhalten haben, benötigen eine duale APT für 4 bis 6 Wochen bei Verwendung eines &bdquo;bare metal stents“ und für 12 Monate bei &bdquo;drugeluting stents“ zur Prävention von potenziell tödlichen Stentthrombosen, wobei die Dauer aufgrund weiterer Faktoren, wie der Art der Koronarstenose oder der Anzahl der Stents, variieren kann. Guidelines empfehlen bei Patienten unter APT nach Absetzen der APT die Verzögerung einer elektiven Operation um 5–7 Tage, um das Risiko für größere Blutungen zu reduzieren.4 Da die Versorgung hüftgelenksnaher Frakturen innerhalb von 48 Stunden erfolgen sollte, wird der operative Eingriff auch ohne das Abwarten der kompletten Gerinnungskompetenz angestrebt. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Stentthrombose sollte die OP unter Fortführung der dualen APT erwogen werden. Liegt die Stentimplantation länger zurück, so kann bei Weitergabe von ASS der ADP-Rezeptor- Antagonist perioperativ abgesetzt werden. ASS zur Primärprävention kann perioperativ abgesetzt werden. Eine Bridging-Therapie wird in den meisten Fällen nicht empfohlen. Da die Routine-Gerinnungstests die Wirkung der APT nicht darstellen können, kann eine Thrombozytenfunktionsmessung zur OP-Planung hilfreich sein, auch wenn es hierfür nur unzureichende Studiendaten gibt. <h2>Antikoagulation</h2> Etwa 1 % der Gesamtbevölkerung und etwa 5 % der Patienten >65 Jahre sind zur Verhinderung von arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignissen dauerhaft antikoaguliert.5 Die größte Gruppe der Patienten unter oraler Antikoagulation (OAK) sind Patienten mit absoluter Arrhythmie unter Vorhofflimmern. Weitere Indikationen für den Einsatz oraler Antikoagulanzien sind durchgemachte thromboembolische Ereignisse (PE, TVT, Insult), aber auch ein mechanischer Herzklappenersatz oder die postoperative Prophylaxe. Die prophylaktische OAK ist von der therapeutischen OAK abzugrenzen. So ist zum Beispiel die strikte Fortführung der OAK bei Patienten mit künstlichen Herzklappen von höherer Priorität als bei Patienten mit normofrequentem Vorhofflimmern. Zur Risikostratifizierung thromboembolischer Komplikationen bei Patienten mit Vorhofflimmern steht der CHA2DS2- VASc-Score zur Verfügung. Die Einschätzung des Blutungsrisikos erfolgt mit dem HAS-BLED oder dem ORBIT Bleeding Risk Score. <h2>Vitamin-K-Antagonisten</h2> Die gerinnungshemmende Wirkung der OAK beruht im Falle der Vitamin-KAntagonisten (VKA) auf einer Beeinträchtigung der Bildung Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren und gilt als indirekte Hemmung des Gerinnungssystems. Die Therapie mit VKA verlangt ein kontinuierliches Monitoring der Antikoagulation anhand der Quick-Werte und der daraus abgeleiteten INR. Die Wirkung der VKA lässt sich mittels der Gabe von Vitamin K (Konakion®) oder Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC, Beriplex®) antagonisieren. Vitamin K fördert die Umwandlung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in ihre gerinnungswirksamen Formen in der Leber. Die Wirkung setzt nach 4–6 Stunden ein und die Normalisierung der Gerinnung dauert bis zu mehrere Tage. PCC enthält die Vitamin- K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, wodurch die Wirkung der VKA sofort umgekehrt werden kann. Aus der prokoagulatorischen Wirkung kann ein erhöhtes Thromboserisiko resultieren, weshalb die routinemäßige Anwendung nicht empfohlen wird.6 Patienten mit hüftgelenksnahen Frakturen unter VKA-Therapie sollten nach Ermittlung des INR-Wertes täglich 10mg Konakion® intravenös, langsam verabreicht, erhalten, wobei die Dosis auch auf 2x täglich 10mg gesteigert werden kann. Normalisiert sich die Gerinnung durch die alleinige Gabe von Konakion® zu langsam (>36 Stunden), so sollte die Gabe von PCC erwogen werden.3 An der Universitätsklinik für Unfallchirurgie der MUW erhalten Patienten unter VKA-Therapie, die nach interdisziplinärem Konsens von einer raschen OP profitieren und keine internistischen Begleiterkrankungen mit Optimierungspotenzial aufweisen, PCC auch direkt am Unfalltag, um die sofortige Operation und frühzeitige Mobilisierung zu ermöglichen. Da die Halbwertszeit der Gerinnungsfaktoren in PCC deutlich unter der von Marcoumar® liegt, sollte PCC zusammen mit Konakion® verabreicht werden, es sollte darüber hinaus auch postoperativ eine klinische wie auch laborchemische Gerinnungskontrolle erfolgen und gegebenenfalls mittels einer weiteren PCC-Gabe reagiert werden. Postoperativ erfolgt die routinemäßige Gabe von niedermolekularem Heparin (LMWH) zur Thromboseprophylaxe, nach gesicherter Hämostase (nach 2 bis 3 Tagen) erfolgt die Umstellung auf den VKA bzw. auf ein direktes orales Antikoagulans (DOAK). <h2>DOAK</h2> Im Falle der DOAK beruht die Hemmung der Gerinnung auf einer direkten Hemmung der aktiven Zentren der Gerinnungskaskade. Die direkten Faktor-Xa-Inhibitoren (DXA) Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®), Edoxaban (Lixiana®) hemmen den Faktor Xa und dadurch die Aktivierung von Prothrombin zu Thrombin. Der direkte Thrombininhibitor Dabigatran (Pradaxa®) führt zu einer reversiblen, kompetitiven Hemmung des Thrombins, wodurch die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin gehemmt und die thrombininduzierte Thrombozytenaggregation verhindert wird. Die DOAK erreichen 1–3 Stunden nach Verabreichung ihre maximale Plasmakonzentration. Anhand der Nierenfunktion, gemessen an der glomerulären Filtrationsrate (GFR), kann die Zeit bis zur Normalisierung der Gerinnung abgeschätzt werden. Rivaroxaban wird zu 33 % hepatisch ausgeschieden, daher kann hier auch eine eingeschränkte Leberfunktion zu einer verzögerten Normalisierung der Gerinnung führen.7 Als orientierende Tests zum Ausschluss einer OAK durch Xarelto®, Eliquis® und Lixiana® stehen die auf niedermolekulares Heparin kalibrierten Anti-Xa-Aktivitätstests zur Verfügung. Ein Anti-Xa-Wert unterhalb der Nachweisgrenze schließt eine Wirkung der DXA aus. Eine Antikoagulation durch Pradaxa® kann bei normaler Thrombinzeit ausgeschlossen werden und ist bei normaler partieller Thromboplastinzeit (pTT) unwahrscheinlich. Ist die Wirkung der DOAK nicht ausgeschlossen, können sensitive Tests zur Quantifizierung der oralen Antikoagulation herangezogen werden. Quantitative Aussagen sind bei Dabigatran mittels verdünnter Thrombinzeit (&bdquo;diluted thrombin time“, DTT), quantitativer Bestimmung des Thrombininhibitors im Plasma (z.B. Biophen® Dilla-I) sowie durch den &bdquo;haemoclot thrombin inhibitor assay“ möglich. Die Quantifizierung der Wirksamkeit der DXA erfolgt durch eine kalibrierte Anti-Xa-Aktivitätsmessung (z.B. Biophen® DiXa-I). Der Operationszeitpunkt wird bei Patienten unter DOAK-Therapie anhand der letzten Einnahme sowie der Nierenfunktion errechnet. In den Abbildungen 1–3 sind mögliche Algorithmen skizziert. Für Dabigatran steht Idarucizumab (Praxbind®) als spezifisches Antidot zur Verfügung. Idarucizumab ist ein humanisiertes monoklonales Antikörperfragment, welches eine stabile Bindung mit Dabigatran und seinen Metaboliten eingeht und dadurch die antikoagulatorische Wirkung aufhebt. Laut der A-IQI-Richtlinie 2016 wird die Gabe von Idarucizumab empfohlen für Patienten unter Dabigatran mit schlechter Nierenfunktion, die eine hüftgelenksnahe Fraktur erlitten haben, um die präoperative Wartezeit zu verkürzen. Bei einem Hüftnotfall kann durch die Gabe von Idarucizumab die Operation sofort erfolgen.3 Für die DXA sind noch keine Medikamente zur Antagonisierung zugelassen, Antidote (Andexanet alpha und Ciraparantag) befinden sich jedoch bereits in klinischen Studien und stehen kurz vor der Zulassung. Bis dahin steht PCC zur Antagonisierung zur Verfügung. Die postoperative Thromboseprophylaxe erfolgt mittels LMWH und kann bei gesicherter Hämostase (nach 2 bis 3 Tagen) auf das orale Antikoagulans umgestellt werden.3 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Ortho_1705_Weblinks_s46_abb1.jpg" alt="" width="2150" height="860" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Ortho_1705_Weblinks_s46_abb2_3.jpg" alt="" width="2150" height="1851" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Geerts WH et al.: Chest 2008; 133(6 Suppl): 381S-453S 2 F oss N B, Kehlet H: J Bone J oint Surg Br 2006; 8 8(8): 1053-9 3 Kozek S et al.: Behandlung hüftnaher Frakturen bei zuvor oral antikoagulierten Patientinnen und Patienten inkl. Ergänzungen. Bundesministerium für Gesundheit, Wien, 2016 4 Weber AA et al.: Br J Clin Pharmacol 2001; 52(3): 333-6 5 Gleason LJ et al.: J Am Geriatr Soc 2014; 62(1): 159-64 6 Dager WE: Am J Health Syst Pharm 2013; 70(10 Suppl 1): S21-31 7 Halperin JL et al.: Circulation 2014; 130(2): 138-46 </div>

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