Wie freut sich unser Gehirn?

Wenn Patientinnen und Patienten nicht mehr genießen können, keinen Antrieb verspüren und sich trotz Aussicht auf kürzlich noch attraktive Belohnungsreize nicht motivieren lassen, könnte eine depressive Episode vorliegen. Um in solchen Fällen ein personalisiertes Therapiekonzept entwickeln zu können, lohnt es sich, die neuronalen Grundlagen des Belohnungssystems zu kennen. Der Artikel soll einen Einblick in das Thema bieten, gefolgt von neueren Erkenntnissen und zukünftigen Forschungsperspektiven in Österreich.

Depression – Epidemiologie, Biologie und Monoamine

Weltweit leiden über 300 Millionen Menschen an depressiven Erkrankungen, welche mit einer bedeutenden sozioökonomischen Belastung, einer erhöhten Sterblichkeitsrate, schweren psychosozialen und häufig auch körperlichen Beeinträchtigungen einhergehen.¹ Interessanterweise ist die Jahresprävalenz von unipolaren depressiven Störungen in Ländern mit einem hohen, mittleren sowie niedrigen Bruttonationaleinkommen pro Kopf vergleichbar hoch,² sodass die Ursachen für eine depressive Erkrankung nicht ausschließlich durch exogene sozioökonomische Faktoren erklärbar sind.

Auch Bildung, kulturelle Prägung, Erwerbstätigkeit und Herkunft scheinen eine bedeutende Rolle für das Risiko für eine depressive Erkrankung zu spielen.³ Im Sinne des biopsychosozialen Modells der Depression sind andererseits auch biologische Faktoren von hoher Relevanz, wobei Expertinnen und Experten von einer hohen interindividuellen Variabilität hinsichtlich der Bedeutung einzelner Einflussgrößen ausgehen.⁴ In diesem Zusammenhang wurde ein breites Spektrum an Faktoren untersucht, welche mitunter primär genetische Vulnerabilitäts- oder Resilienzfaktoren und Polymorphismen,^5–7 epigenetische Mechanismen^8,9 neuroendokrinologische Aspekte,^10–12 Entzündungen^13–15 sowie neurodegenerative und neuroplastische Vorgänge im Gehirn¹⁶ umfassen können.

Zur Pathophysiologie depressiver Erkrankungen gibt es also zahlreiche Hypothesen, Theorien und wissenschaftlich begründete, auf biologischen Einflussgrößen basierende Modelle. Eine der bekanntesten und pharmakologisch relevantesten Ansätze ist allerdings die Monoaminhypothese, welche spätestens seit dem therapeutischen Einsatz jener Arzneimittel, welche die Konzentration diverser biogener Amine im synaptischen Spalt und damit die neuronale Transmission im Gehirn beeinflussen, von zentraler Bedeutung ist. Neben Serotonin und Noradrenalin scheinen mitunter auch Dopamin,¹⁷ Glutamat¹⁸ und die γ-Aminobuttersäure (GABA)¹⁹ eine bedeutende Rolle zu spielen. Die Monoaminhypothese geht nicht von einem absoluten Mangel der genannten Neurotransmitter aus, vielmehr werden eine relative Dysbalance und eine pathologische Veränderung der Exprimierung und Funktionalität relevanter Rezeptoren auf zellulärer Ebene angenommen.

Im Laufe der Zeit entstanden verschiedene, klinisch nützliche und gut verträgliche Antidepressiva. So gilt beispielsweise die Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) als wirksame pharmakotherapeutische Option der ersten Wahl bei unipolaren depressiven Störungen.²⁰ Sie erhöhen die Menge an Serotonin im synaptischen Spalt, indem sie selektiv an den Serotonin-Transporter binden und die Wiederaufnahme des Botenstoffs in das präsynaptische Neuron begrenzen. Unter anderem ist zudem bekannt, dass die höhere Menge an Serotonin die postsynaptische Serotonin-Bindung und die Transmission durch indirekte Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A fördert²¹ sowie die Neuroplastizität durch die erhöhte Freisetzung neurotropher Faktoren verbessert.²²

Weiters gibt es eine Vielzahl an anderen Wirkstoffgruppen, die bei einer depressiven Erkrankung zur Optimierung der monoaminergen Dysbalance im Gehirn eingesetzt werden. Dazu gehören unter anderem trizyklische Antidepressiva, α2-Antagonisten, noradrenerge und spezifische serotonerge Antidepressiva (NaSSA), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Serotonin-Antagonisten und -Wiederaufnahmehemmer (SARI), Glutamatmodulatoren, reversible oder irreversible Monoaminoxidasehemmer und neuere Antidepressiva mit spezifischen multimodalen Mechanismen, darunter Vortioxetin und Agomelatin.

Eine besondere, für diesen Artikel relevante Wirkstoffgruppe ist jene der Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI), mit dem Wirkstoff Bupropion. Diese Substanz hemmt hauptsächlich die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt durch Inhibition des Dopamin- (DAT) und des Noradrenalin-Transporters (NAT). Nuklearmedizinische Studien erbrachten allerdings auch Hinweise darauf, dass die pharmakologische Wirkung von Bupropion über die DAT- und NAT-Inhibition hinausgeht, wobei auch die präsynaptische Dopaminfreisetzung moduliert^23,24 sowie die Dopaminaufnahme über den vesikulären Monoamintransporter 2 (VMAT-2) dosisabhängig gesteigert werden kann.²⁵

Das zerebrale Belohnungssystem, Anhedonie und die Bedeutung von Dopamin

Das zerebrale Belohnungssystem ist ein komplexes Netzwerk, an dem diverse Areale des Gehirns beteiligt sind. Es dient dazu, unsere Aufmerksamkeit auf mit dem natürlichen Leben einhergehende Belohnungen zu lenken, diese zu konsumieren und so unser Überleben zu sichern. An der Verarbeitung von Belohnungsreizen ist eine Gruppe von Strukturen beteiligt, die sich entlang der primären Dopaminbahnen des Gehirns befinden. Aber warum ist das zerebrale Belohnungssystem im Kontext der biologischen Psychiatrie überhaupt so wichtig? Um dies zu beantworten, lohnt sich der Blick auf multiple psychiatrische Störungsbilder, die häufig mit Anhedonie einhergehen, wie zum Beispiel diverse Schizophrenieformen, Suchterkrankungen, das Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom oder affektive Störungen. Im DSM-5 wird Anhedonie sinngemäß als ein vermindertes Interesse oder als vermindertes positives Empfinden als Reaktion auf Reize definiert, die vor der Entwicklung der Störung als belohnend empfunden werden konnten.²⁶ Hierbei werden zwei Formen der Anhedonie unterschieden: die antizipatorische Anhedonie, bei der die Fähigkeit eingeschränkt ist, Vorfreude zu verspüren, sowie die konsumatorische Anhedonie, die sich durch eine herabgesetzte Fähigkeit, im Moment des Erlebens Freude oder Genuss zu empfinden, bemerkbar macht.²⁷ Depressive Patientinnen und Patienten leiden häufig unter Antriebslosigkeit und weisen eine herabgesetzte positive Affizierbarkeit auf, auch sind öfters komplexe belohnungsbezogene Defizite fassbar. So kommt es zu einer Störung der Antizipation und der Motivation,²⁸ auch sind Entscheidungsprozesse erschwert, die mit dem Erhalt einer Belohnung einhergehen.²⁹

Aus vielen präklinischen und klinischen Studien wissen wir, dass für die zerebrale Verarbeitung von Belohnungsreizen insbesondere das mesokortikolimbische Dopaminsystem von Bedeutung ist. Dazu gehört das ventrale Tegmentum, das über dopaminerge Neuronen mit dem Nucleus accumbens, dem präfrontalen Kortex, der Amygdala und dem Hippocampus verbunden ist.³⁰ Die Strukturen des zerebralen Belohnungssystems sind auf komplexe Weise miteinander vernetzt, wobei neben Dopamin auch Acetylcholin, Glutamat und GABA eine tragende Rolle spielen. Einige Funktionen dieser Regionen werden durch verschiedene Arten von GABAergen Interneuronen und im Nucleus accumbens auch durch cholinerge Interneuronen moduliert. Darüber hinaus sind die primären Strukturen des Belohnungssystems auch über serotonerge Inputs mit den Raphe-Kernen des Mittelhirns und über noradrenerge Bahnen mit dem Locus coeruleus verbunden.³⁰

Doch wie kommt es eigentlich zu einer gestörten dopaminergen Neurotransmission? Auf molekularer Ebene kann es bei depressiven Erkrankungen mitunter zu einer gestörten dopaminergen Neurotransmission aufgrund einer verringerten präsynaptischen Dopamin-Synthese oder Dopamin-Freisetzung, einer veränderten intrazellulären Signalverarbeitung, einer verringerten Anzahl an postsynaptischen D2- oder D3-Rezeptoren in ausgewählten Hirnregionen oder einer atypischen Verfügbarkeit des DAT kommen.³¹ Neben einer Reihe von klinischen Studien, die sich der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) bedienen, kommen auch bildgebende Verfahren wie die Positronenemissionstomographie (PET) zur Anwendung, die das dopaminerge System direkt untersuchen können und einen Zusammenhang zwischen den Dopamin-spezifischen Symptomen einer Depression und Veränderungen der zerebralen dopaminergen Signalübertragung nahelegen.

Aus fMRT-Studien wissen wir zum Beispiel, dass bei depressiven Personen die funktionelle Konnektivität und die neuronale Aktivierung während der Belohnungsverarbeitung anders sind als bei gesunden Menschen, insbesondere die Aktivierung von kortikalen und subkortikalen neuronalen Netzwerken, welche mit dem Nucleus accumbens interagieren.³² Andererseits konnte mithilfe der PET-Technologie in einer Vielzahl an Studien gezeigt werden, dass die mesolimbischen und mesokortikalen Dopaminbahnen bei affektiven Erkrankungen veränderte Stoffwechselprozesse aufweisen.^33,34 Zum Beispiel konnte mithilfe des Radioliganden [¹¹C]Racloprid gezeigt werden, dass das extrazelluläre Dopamin bei Personen, die an einer schweren depressiven Episode leiden und eine komorbide motorische Verlangsamung (ohne Hinweis auf eine primär neurodegenerative Erkrankung) aufweisen, im Vergleich zu gesunden Personen erniedrigt ist.³³ Auch konnte gezeigt werden, dass depressive Personen eine signifikant niedrigere Verfügbarkeit des DAT im bilateralen Putamen und im ventralen Tegmentum zeigen als Gesunde.³⁴ Diese PET-Studienwurden allerdings nicht unter aufgabenspezifischen Untersuchungsbedingungen, sondern im Ruhezustand durchgeführt, sodass aus den Resultaten keine direkten Schlüsse auf die Belohnungsverarbeitung bei depressiven Personen gezogen werden können. Andere PET-Studien zielen darauf ab, mithilfe von radioaktiv markiertem Fluor-Dihydroxyphenylalanin, kurz [¹⁸F]FDOPA, die aufgabenspezifische Dopaminsynthese während der Belohnungsverarbeitung zu untersuchen. Zum Beispiel kam in einer Untersuchung von Hahn et al.³⁵ eine hybride Methode mit zeitgleicher funktionaler PET (fPET) und funktionaler MRT (fMRT) zur Anwendung. Hier konnte gezeigt werden, dass gesunde Personen bei der Ausführung einer Aufgabe, bei der durch die schnelle Betätigung einer Taste Geld zu gewinnen war, bei Gewinn und Verlust Veränderungen der Dopaminsynthese aufwiesen. Hier konnten interessanterweise auch signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede nachgewiesen werden: Bei Männern führte ein Gewinn von Geld zu einem stärkeren Anstieg der Dopaminsynthese im ventralen Striatum als ein Verlust. Bemerkenswerterweise wurde bei Frauen der gegenteilige Effekt festgestellt. Die funktionelle Magnetresonanztomographie zeigte zudem eine aufgabenspezifische neuronale Aktivierung.³⁵

Forschungsperspektivenin Österreich

Da die zuvor zitierte Studie von Hahn et al.³⁵ allerdings nur mit gesunden Personen durchgeführt wurde, ist noch nicht bekannt, ob Patientinnen und Patienten, die an einer depressiven Episode leiden, Veränderungen in der mesokortikolimbischen dopaminergen Neurotransmission aufweisen, welche potenziell während der bzw. durch die aufgabenspezifische Belohnungsverarbeitung nachgewiesen werden könnten. Weiters wurde bislang nicht untersucht, ob, in welcher Art und in welchem Ausmaß die entsprechenden pathologischen Veränderungen in der Dopaminsynthese durch diverse antidepressive Behandlungsschemata moduliert werden könnten. Um diese Fragen in naher Zukunft anhand von in vivo erhobenen Daten beantworten zu können, wird an der Klinischen Abteilung für Allgemeine Psychiatrie der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie an der Medizinischen Universität Wien derzeit eine Studie durchgeführt, bei der depressive und gesunde Personen zweimalig mittels einer hybriden PET/MR-Bildgebung untersucht werden sollen, wobei die depressiven Personen in einem doppelblinden Verfahren in zwei Behandlungsgruppen unterteilt und zwischen den beiden PET/MR-Messungen über mehrere Wochen entweder mit Bupropion oder Escitalopram behandelt werden sollen. Alle teilnehmenden Personen erhalten während beider PET/MR-Untersuchungen (also vor und nach mehrwöchiger antidepressiver Therapie) intravenös [¹⁸F]FDOPA, dessen Einbau in die Synthesekette es ermöglicht, die funktionelle Dynamik der dopaminergen Neurotransmission während der Aufgabenbewältigung mit einer noch nie dagewesenen zeitlichen Auflösung zu verfolgen. Im Rahmen der bildgebenden Untersuchungen sollen daher erstmalig mögliche belohnungsspezifische Veränderungen der dopaminergen Neurotransmission und Dopaminsynthese bei depressiven Personen erfasst und die Wirkung von Escitalopram und Bupropion auf das menschliche Belohnungssystem untersucht werden.

Diese Studie könnte neue Erkenntnisse für personalisierte Behandlungskonzepte bei Depressionen hervorbringen und so einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Wirkungsweise und des Potenzials der genannten Antidepressiva leisten. Falls Sie, liebe Leserinnen und Leser, Interesse an einer Zusammenarbeit haben und im Rahmen Ihrer klinischen Praxis depressiv erkrankten Patientinnen und Patienten begegnen, die von einer engmaschigen psychiatrischen Begleitung auch nach der Durchführung der beschriebenen bildgebenden Verfahren profitieren würden und vielleicht Interesse an der Teilnahme an unserem Therapieprogramm hätten, steht das Studienbüro des Neuroimaging Labs (unter der Leitung von Univ.-Prof. PD Dr. Rupert Lanzenberger, siehe QR-Code) an der Klinischen Abteilung für Allgemeine Psychiatrie gerne für weitere Fragen zur Verfügung.