Metabolom-Untersuchungen zur Vorhersage, wer an Krebs erkrankt

Forscher von der Universitätsklinik in Heidelberg haben mithilfe von Metabolom-Untersuchungen ein bestimmtes Stoffwechselmuster gefunden, das auf eine mögliche Entwicklung von Krebs hinweist.¹

Eine zeitnahe Diagnose einer Krebserkrankung ist essenziell, um den Patienten erfolgreich zu behandeln. Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis ist die Diagnose allerdings mitunter schwierig, weil die Symptome der malignen Krankheit denen der Autoimmunkrankheit ähneln. Sowohl Krebs als auch rheumatische Erkrankungen gehen mit einer dysregulierten Immunantwort einher und es kommt zu Veränderungen im Stoffwechsel von Zellen, Geweben und im gesamten Organismus. In Studien zum Thema Krebs wurden Veränderungen des Metaboloms – also aller charakteristischen Stoffwechseleigenschaften – mittels Magnetresonanzspektroskopie oder Massenspektroskopie quantifiziert und es konnte gezeigt werden, dass sie das Potenzial bieten, die Versorgung von Patienten mit Krebs zu verbessern. Die Metabolom-Signatur könnte beispielsweise dazu dienen, um zwischen benignen und malignen Tumoren zu unterscheiden, Risikopatienten zu identifizieren, Tumor-Subtypen und Stadien zu klassifizieren, das Ansprechen auf eine Therapie vorherzusagen oder gar das Überleben zu verlängern.^2–7 Metabolom-Untersuchungen wurden auch schon bei verschiedenen entzündlichen rheumatischen Krankheiten durchgeführt, um Biomarker für eine frühe Diagnose zu finden, die Klassifizierung zu präzisieren, die Antwort auf ein Medikament vorherzusagen oder die Prognose einzuschätzen.^8–14

Vor zwei Jahren hat die Forschergruppe aus Heidelberg, deren aktuelle Studie jetzt publiziert wurde, untersucht, ob Metabolom-Veränderungen in den CD8-T-Zellen erklären, warum Krebspatienten unter einer Behandlung mit Immuncheckpoint-Hemmern rheumatische, immunvermittelte Nebenwirkungen bekommen, etwa eine Arthritis.¹⁵ Es zeigte sich, dass die CD8-T-Zellen der Krebspatienten, die solche Nebenwirkungen erlitten hatten, ein anderes Metabolom-Profil hatten als Krebspatienten ohne diese Nebenwirkungen. Die durch die Immuncheckpoint-Hemmer verursachte Arthritis beeinflusst also langfristig den Phänotyp der peripheren CD8-Zellen, vermuteten die Autoren. Das Metabolom-Profil der CD8-T-Zellen der Krebspatienten mit rheumatischen, immunvermittelten Nebenwirkungen durch Immuncheckpoint-Hemmer ähnelte dem Metabolom-Profil von Patienten mit chronischer Polyarthritis, unterschied sich aber von dem von Krebspatienten, die mit Immuncheckpoint-Hemmern behandelt worden waren, aber keine Nebenwirkungen erlitten hatten.

In ihrer aktuellen Studie¹ wollten Prof. Lorenz und sein Team herausfinden, ob das Metabolom-Profil von Patienten mit entzündlichen rheumatischen Krankheiten als Biomarker dienen kann, Krebs bei diesen Patienten frühzeitig festzustellen. Der Ansatz könnte sinnvoll sein: Eine In-vitro-Studie und eine neuronale Netzwerkanalyse metabolischer Profile hatten nämlich gezeigt, dass die Metabolom-Signatur von der Krebsart abhängt.^16,17 Die Forscher analysierten das Metabolom im Serum von zwei Kohorten: In der ersten waren 56 Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die invasiven Krebs gehabt hatten oder noch darunter litten. Als Vergleichsgruppe dienten 52 RA-Patienten ohne Krebs. Am häufigsten hatten die Patienten Brustkrebs, Melanome und urogenitale Tumoren. Die zweite Kohorte bestand aus 33 Patienten mit Spondyloarthritis und Krebs und 75 Patienten mit Spondyloarthritis ohne Krebs. Alter, Gewicht, Geschlecht und Entzündungsstatus waren bei den Gruppen jeweils vergleichbar. Mittels Magnetresonanzspektroskopie wurden die Serum-Lipide sowie Stoffwechselprodukte analysiert, um Unterschiede festzustellen zwischen Patienten mit Krebs und denjenigen ohne. Die Autoren fanden eine Metabolom-Signatur, die mit hoher Wahrscheinlichkeit damit korrelierte, ob ein Patient Krebs hatte. Diese Signatur basierte auf den Konzentrationen von Acetat, Kreatinin, Glycin, Ameisensäure und dem Lipidverhältnis von L1 zu L6. Als statistische Technik wurden „Receiver operating characteristic“(ROC)-Kurven verwendet und die Fläche unter der Kurve berechnet („area under the curve“, AUC).

Für die Entdeckung von Krebs bei den RA-Patienten ergab sich eine AUC von 0,995, was einer hohen Wahrscheinlichkeit entspricht, dass der Test das anzeigt, was er soll – nämlich in diesem Falle, ob der Patient Krebs hat. Die Forscher validierten ihren Test mit 16 neuen RA-Patienten, darunter 7 mit invasivem Krebs. Die Patienten waren verblindet, sodass vorab nicht bekannt war, wer Krebs hatte. 14 von 16 Patienten (87,5%) wurden mittels Metabolom-Signatur korrekt klassifiziert – also entweder als Krebspatient oder als Nichtkrebspatient. Die ROC-Analyse ergab eine AUC von 0,937 mit einer Sensitivität von 0,889 und einer Spezifität von 0,857. Danach wurde das Modell in der Patientenkohorte mit Spondylarthritis getestet. Auch hier zeigte sich eine hohe AUC (0,912). 104 der 130 Patienten (80,0%) wurden korrekt klassifiziert. Die Sensitivität betrug 0,964 und die Spezifität 0,680. Weitere Tests ergaben, dass mit der Metabolom-Signatur zwar gut vorausgesagt werden konnte, ob ein Patient bereits Krebs hat, aber nicht, ob er irgendwann einmal Krebs bekommen wird.

Zum Schluss prüften die Autoren ihr Modell noch bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) als einer rheumatischen Krankheit mit einer anderen Pathogenese als RA. 10 von ihnen hatten Krebs, 32 nicht. Da sich SLE und RA klinisch unterscheiden, überrascht nicht, dass die Metabolom-Signatur Krebs bei den SLE-Patienten kaum erkannte. Die AUC betrug nur 0,656. Zwar war die Spezifität mit 0,80 recht hoch, aber die Sensitivität mit 0,25 sehr schlecht. „Nach unserem Wissen wurde nach der Koinzidenz von Krebs und anderen chronischen Krankheiten noch nie mittels Metabolom-Analysen gesucht“, sagt Studienleiter Prof. Lorenz, „und das, obwohl mittels NMR- und Massenspektroskopie in beiden Krankheitsaktivitäten schon Biomarker-Kandidaten gefunden wurden.“ Bevor der Test in die klinische Praxis aufgenommen werde, müsse er aber noch in grösseren multinationalen und multiethnischen Studien validiert werden, um zu zeigen, dass er auch in genetisch heterogenen Populationen verlässlich ist.