Neue, zielgerichtete Therapien bei kutanem Lupus erythematodes
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Etwa 70–85% der Betroffenen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) entwickeln im Krankheitsverlauf auch kutane Symptome (CLE), bei etwa 10–15% sind sie die Erstmanifestation eines späteren SLE. Die CLE-Diagnose ist zum Teil herausfordernd, doch lässt sie sich strukturieren – und therapeutisch ist einiges möglich, wie der Vortrag von Prof. Dr. med. Luca Borradori anlässlich des Swiss Derma Day zeigte.1,2
Keypoints
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Eine korrekte Diagnose erfordert auch eine histologische Untersuchung.
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Die Krankheitsaktivität einschliesslich eines möglichen extrakutanen Befalls ist sorgfältig zu erfassen, klinisch mit Anamnese und Basislaboruntersuchungen.
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Die Therapie muss dem Schweregrad, der Ausbreitung und den klinischen Veränderungen angepasst werden, um die Läsionen zu heilen und Vernarbung und Hyperpigmentierung zu verhindern.
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Eine Laborkontrolle pro Jahr genügt, es sei denn, systemische oder Laborzeichen weisen auf Krankheitsaktivität hin. Betroffene sollen an allgemeine Massnahmen (Sonnenschutz, Rauchstopp) erinnert werden.
Die Differenzierung des kutanen Lupus von anderen Erkrankungen wie Rosazea, Sarkoidose, lupoider Leishmaniose oder auch Pemphigus erythematosus oder Tinea könne Probleme bereiten, berichtete Prof. Dr. med. Luca Borradori, Bern, bei seinem Vortrag auf dem Swiss Derma Day im Januar in Luzern. Er empfahl deshalb, immer eine Biopsie durchzuführen und, wenn notwendig, Zusatzuntersuchungen inklusive mikrobiologischer Abklärung.
Durch Scoring anhand des Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index (CLASI) liessen sich Krankheitsaktivität (Erythem, Desquamation, Hypertrophie) und Schäden (Hyperpigmentierung, Narbenbildung) objektivieren. Dies erlaube gute Dokumentation sowie Therapie- und Progressionsmonitoring.3
Als standardmässige Laboruntersuchungen bei jeder CLE-Erstdiagnose hält Borradori ein vollständiges Blutbild mit Sedimentationsrate sowie Serum-Kreatinin, glomerulärer Filtrationsrate, Proteinurie und Urinsediment für unverzichtbar. Persönlich empfahl er, die Laboruntersuchungen einmal jährlich auch bei leichten kutanen Manifestationen zu wiederholen, ansonsten bei Progressionsverdacht bzw. wie aufgrund der Medikation erforderlich.
Geprüft werden solle zudem auf antinukleäre Antikörper (ANA). Die Komplement-Spiegel von C3, C4 und CH50 gäben Hinweise auf eine Aktivierung. Vor allem bei Frauen solle ausserdem nach Anti-Phospholipid-AK gesucht werden.
Wem (eher) eine Progression droht
Einige CLE-Patientengruppen trügen ein erhöhtes Risiko für eine Progression zum systemischen Lupus. Besondere Aufmerksamkeit mahnte Borradori an bei:
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akutem oder subakutem Lupus, generalisiertem chronischem CLE oder Vorliegen mehrerer Subtypen (subakut, akut, chronisch)
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Fatigue, Arthralgien oder Arthritiden
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Diagnose eines chronischen CLE im Alter <25 Jahren
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Betroffene mit dunkler Haut (Phototyp V und VI)
Auch verschiedene Laborbefunde gäben über ein erhöhtes Progressionsrisiko Auskunft, dazu zählten:
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hämatologische Anomalien wie Lymphopenie, Thrombozytopenie
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hohe ANA-Werte (>1:320), Anti-dsDNA-AK und Anti-Sm-AK
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Hypokomplementämie (C3, C4, CH50)4–6
Sonnenschutz, Vermeiden medikamentöser Trigger und Rauchstopp
Eine ungeschützte Sonnenexposition von 20 bis 30 Minuten könne einen CLE triggern und Fensterglas biete keinen UVA-Schutz, warnte Borradori. Deshalb bestehe die erste Therapie aus allgemeinen Massnahmen zur UV-Protektion wie Sonnenschutzkleidung, Hut, Sonnenbrille und Schirm. Menschen mit heller, aber auch solche mit dunkler Haut bräuchten Sonnenschutzprodukte (≥30–50 UVA und UVB), da diese die Interferon-getriebene Entzündung reduzierten.7,8 Eine neue Eisenoxid-haltige Sonnencreme schütze besser gegen UVA und sichtbares Licht.9Ausserdem gehöre zu einem korrekten Sonnenschutz eine Vitamin-D3-Supplementation (600–800 IU/d).10
Eine Therapie eines subakuten Lupus sei nicht zielführend, solange Betroffene Medikamente einnähmen, die den SCLE triggern können: Protonenpumpenhemmer, Antihypertensiva,Hydrochlorothiazid, Terbinafin, Statine, Anti-TNFα-Inhibitoren, Leflunomid.11–14 Frauen mit CLE oder SLE sollten in der Regel eine östrogenhaltige Pille wegen der Thrombosegefahr vermeiden, vor allem wenn Anti-Phospholipid-AK vorliegen.15,16 Zudem sei Rauchen ein Risikofaktor für die CLE- und SLE-Entwicklung und für höhere Krankheitsaktivität, ein Rauchstopp sei daher notwendig.17–20
Lokalisierte Erkrankung: Steroide und Kortikosteroide
Lägen wenige Hautveränderungen im Gesicht oder am Rücken vor, seien topische Steroide die Erstlinientherapie. Der Einsatz hochpotenter Präparate sichere ein rasches Ansprechen. Werde die Therapie dann zurückgenommen, minimiere dies die Nebenwirkungen. Insgesamt müsse man Stärke und Applikationsform den Läsionen (hypertroph, verrukös) und ihrer Lokalisation anpassen.
Calcineurin-Inhibitoren in der CLE-Erstlinientherapie wirkten gegen Ödeme und Rötung bei frühen Läsionen, nicht jedoch bei hyperkeratotischen oder fortgeschrittenen Läsionen mit epidermaler Beteiligung. Man setze sie eher kombiniert mit Steroiden oder als Erhaltungstherapie ein.7,21
Nach frustraner topischer Therapie: Malariamittel
Bei Versagen der topischen Therapie, generalisierten Läsionen und Vernarbungs- oder Hyperpigmentierungsrisiko empfahl Borradori eine Therapieeskalation. Hierfür setze man Malariamittel ein,22–24 in der Praxis Hydroxychloroquin (HCQ, 400 mg/d) oder Chloroquin (CQ, 200 mg/d), die in 50–80% der Fälle gut anschlügen. Bleibe ein Ansprechen aus, könne eine Therapie mit dem jeweils anderen Wirkstoff versucht und falls nötig Quinacrin hinzugefügt werden.
Um das Retinopathierisiko zu minimieren, empfehle die amerikanische Ophthalmologie-Gesellschaft, HCQ oder CQ in einer Dosis von ≤5 bzw. 2,3mg/kg des realen Körpergewichts einzusetzen.25 Bisher sei jedoch noch unklar, welche Blutkonzentration eventuell mit den toxischen Nebenwirkungen, speziell einer Retinopathie, assoziiert sind26 und was dies für die Lupustherapie bedeute. Doch korreliere der Therapieerfolg gut mit dem HCQ-Blutspiegel. In einer grossen Studie sei vollständiges Ansprechen mit Werten von etwa 910 ng/ml assoziiert gewesen, Therapieversagen mit Werten um 690 ng/ml. Borradori riet dazu, die HCQ-Werte zu kontrollieren, da dies eine Dosisanpassung erlaube und die – bei 10 bis 15% der Fälle fehlende – Therapieadhärenz nachweise. Rauchen scheine die Blutspiegel nicht zu beeinflussen.27–32
Refraktärer, schwerer oder disseminierter CLE
Bei subakutem CLE und hyperkeratotischem chronischem CLE seien orale Retinoide wie Acitretin und Isotretinoin wirksam. Da sie Haut- und Schleimhauttrockenheit verursachten, sollten Retinoide bei Sjögren nicht angewendet und ansonsten vorsichtig dosiert werden.
Dapson (50–100 mg/d) könne bei Lupus panniculitis, Urtikariavaskulitis und bullösen LE (Epidermolysis bullosa acquisita) erwogen werden. Die Ansprechrate bei chronischem CLE liege bei ≤50%.33–35
Clofazimin (100mg/d) sei einer kleinen Studie zufolge so wirksam wie HCQ, werde in den EADV-Leitlinien jedoch nicht empfohlen, so Borradori. 22
Immunsuppressiva und systemische Kortikosteroide
Mangels guter Studien lasse sich nicht sicher beurteilen, ob Methotrexat (15–20mg/w), Mycophenolat-Mofetil (2–3g/d)36 und Azathioprin (1–2,5mg/kg/d) effektiver seien. Allerdings wirkten diese Medikamente erst nach 4 bis 8 Wochen, sodass sie in der Regel mit Malariamitteln und/oder Kortikosteroiden kombiniert würden.27-40
Bei akuten CLE-Schüben, SCLE, Lupus panniculitis oder bullösem SLE brächten systemische Kortikosteroide in 90% der Fälle eine rasche Wirkung. Doch eigneten sie sich wegen ihrer Nebenwirkungen nur für eine kurzzeitige Therapie, z.B. Prednisolon 0,5–1,0 mg/kg für 2-4 Wochen.41
Bei Resistenz, hoher Aktivität und Dissemination könne man Thalidomid (+ HCQ, CQ), Lenalidomid (+ HCQ, CQ) und Immunmodulatoren erwägen. Ein Ansprechen auf Thalidomid (100mg/d) bei refraktärem CLE, Chilblain-Lupus und Pannikulitis sei in 80% der Fälle innerhalb von 2 Monaten zu erwarten. Man beginne mit einer niedrigen Dosis von 50–75mg/d und reduziere möglichst rasch auf eine Erhaltungsdosis von 25mg alle 3 Tage. Um Rückfälle nach dem Therapieende zu vermeiden, sei eine Erhaltungstherapie nötig, beispielsweise mit Malariamitteln.42–45 Zu den dosisabhängigen Nebenwirkungen (≥50mg/d) gehörten neben Teratogenität auch Thrombose und Neuropathie.46
Für Menschen, die Thalidomid nicht vertragen, dagegen resistent seien oder eine Polyneuropathie hätten, sei Lenalidomid eine sehr gute Alternative. Nach einem Einstieg mit 5–10mg/d trete unter 2,5–5mg alle 2 Tage die Wirkung innerhalb von 4 Wochen ein, im Studiensetting mit einer Reduktion des CLASI-Scores um 86%. Das Polyneuropathierisiko sei deutlich geringer als unter Thalidomid, jedoch könnten Blutbildveränderungen und Thrombosen auftreten.43,47
Immunmodulatoren
Intravenös verabreichte Immunglobuline (2g/kg über 2–3 d, monatlich) wirkten schnell und hätten weniger Kontraindikationen, betonte Borradori. Zwar seien sie sehr teuer, aber wertvoll bei bestimmten Patienten mit akutem CLE, SCLE, chronischem CLE oder Lupus panniculitis.48–51 Rituximab führe zur B-Zell-Depletion, sei auch bei verschiedenen Formen des LE wirksam und führe in 70 % der SCLE- und CLE-Fälle zur Besserung.52,53 Belimumab habe nur eine geringe Wirkung auf die Hautaktivität bei milder Erkrankung, aber ein günstiges Nebenwirkungsprofil.54
Neue, zielgerichtete Therapien
In den letzten 10 Jahren sei das Verständnis für die Pathomechanismen des Lupus und verschiedener entzündliche Dermatosen gewachsen und die Entzündungskaskaden seien besser charakterisiert worden. Zahlreichen Studien zufolge wiesen SLE und CLE eine charakteristische Interferon-1-Signatur auf, eine Aktivierung der Typ-1-INF-getriebenen Entzündungsantwort. Bei CLE sei die Expression von Th1-Genen sowie von Neutrophilen- und Makrophagen-assoziierten Genen gesteigert.55 Neue Therapien richteten sich nun gezielt gegen einzelne Elemente der INF-1-Entzündungskaskade, erklärte Borradori.56
Plasmazytoide dendritische Zellen liessen sich mit einem monoklonalen Anti-BDCA2-Antikörper (Litifilimab) blockieren. In einer Studie habe dies die CLASI-A-Scores bei Menschen mit moderatem bis schwerem CLE nach 4 Monaten reduziert. Das Medikament zeige ein gutes Sicherheitsprofil, mit einer tendenziell erhöhten Rate von Herpes-simplex- und Herpes-zoster-Episoden. Hier seien weitere Studien mit grösseren Patientenkohorten nötig.57
Der Interferon-α-Rezeptor-1(INFNR1)- Inhibitor Anifrolumab sei in der Schweiz bereits zugelassen. Er bringe bei Befall unterschiedlicher Organe einschliesslich der Haut gute Resultate. In der Post-hoc-Analyse zweier randomisierter kontrollierter Studien bei Menschen mit SLE und CLE habe eine CLASI-Reduktion um 50% festgestellt werden können. Nach 12 und 52 Wochen hätten doppelt so viele Teilnehmende auf den INFNR1-Inhibitor angesprochen wie auf die Standardversorgung. Klinisch-dermatologischen Erfahrungen aus Frankreich zufolge spreche auch der refraktäre chronische LE sehr gut darauf an.58
Der JAK-Inhibitor Upadacitinib bremse die Typ-1-INF-vermittelte Entzündungskaskade über eine JAK1- oder Tyrosinkinase-2(TYK2)-Inhibition. Er zeige nicht nur bei atopischer Dermatitis, sondern auch beim Lupus eine besondere Wirkung, u.a. auf die Haut. Nach einem Jahr Therapie sei die CLASI-50-Reduktion doppelt so hoch gewesen wie unter Standardversorgung. Allerdings brächte eine JAK1-Inhibition vermehrt virale Infektionen und auch Akne und Hautausschläge mit sich.59
Deucravacitinib habe als TYK2-Inhibitor bei Psoriasis gute Resultate erbracht und nun ebenso bei SLE, bei dem es die Aktivität und den CLASI-Score um 50% signifikant verringert habe. Es sei eine tendenziell erhöhte Frequenz milder Infektionen (Harntrakt), Akne und Hautausschläge festgestellt worden.60
Quelle:
«Kutaner Lupus erythematodes: Praktisches Management», Vortrag von Prof. Dr. Luca Borradori, Bern, im Rahmen der Session «Gesicht» anlässlich des Swiss Derma Day am 16. Januar 2025 in Luzern, Schweiz
Literatur:
1 Ribero S et al.: Connective Tissue Diseases, Springer International Publishing Switzerland 2016, 77-94 2 Black SM et al.: JAAD 2021; 85(1): 200-2 3 Klein R et al.: Arch Dermatol 2011; 147(2): 203-8 4 Chong BF et al.: Br J Dermatol 2012; 166(1): 29-35 5 Curtiss P et al.: Front Immunol 2022; 11:13:866319 6 Lu G et al.: Lupus 2025; 34(2): 181-6 7 Kuhn A et al.: J Am Acad Dermatol 2011; 65(6): e179-93 8 Zahn S et al.: Exp Dermatol 2014; 23: 509–28 9 Lyons AB et al.: J Am Acad Dermatol 2021; 84(5): 1393-7 10 Cusack C et al.: Photoderm Photoimmunol Photomed 2008; 24(5): 260-7 11 Marzano AV et al.: Lupus 2009; 18(11): 935-40 12 Lowe CG et al.: Br J Dermatol 2011; 164(3): 465-72 13 Ramos-Casals M et al.: Medicine (Baltimore) 2007; 86(4): 242-51 14 Suess A et al.: Int J Dermatol 2008; 47: 83-86 15 Kuhn A et al.: JEADV 2017; 31: 389-404 16 Gensous N et al.: Rev Med Interne 2017; 38(6): 358-67 17 Koskenmies S et al.: Lupus 2008;17(4):337-47 18 Kreuter A et al.: Arch Dermatol 2009; 145(11): 1303-8 19 Turchin I et al.: J Rheumatol 2009; 36(12): 2691-3 20 Piette EW et al.: Arch Dermatol 2012; 148(3): 317-22 21 Madan V et al.: Clin Exp Dermatol 2010; 35(1): 27-30 22 Bezerra ELM et al.: Arthritis Rheum 2005; 52(10): 3073-8 23 Ruiz-Irastorza G et al.: Ann Rheum Dis 2010;69(1): 20-8 24 Fanouriakis A et al.: Ann Rheum Dis 2019; 78(6): 736-45 25 Marmor MF: Ophthalmol Retina 2019; 3(10): 807-8 26 Fett N et al.: JAMA Dermatol 2021; 157(9): 1112-3 27 Costedoat-Chalumeau N et al.: Arthritis Rheum 2006; 54(10): 3284-90 28 Durcan L et al.: J Rheumatol 2015; 42(11): 2092-7 29 Wahie S et al.: J Invest Dermatol 2011;131(10):1981-6 30 Frances C et al.: Arch Dermatol 2012; 148(4): 479-84 31 Ting TV et al J Rheumatol 2012; 39(1):174-9 32 Chasset F et al.: J Am Acad Dermatol 2016;74(4): 693-9 33 Ujiie H et al.: Arch Dermatol 2006; 142(3): 399-401 34 Saito et A al.: J Dermatol 2017; 44(5): e89-90 35 Gusdorf L, Lipsker D: Ann Dermatol Venereol 2018; 145(12): 735-40 36 Keyes E et al.: J Am Acad Dermatol. 2022;87(2): 447-8 37 Callen JP et al.: Arch Dermatol 1991; 127(4): 515-22 38 Shehade S: Arch Dermatol 1986; 122(4): 376-7 39 Wenzel J et al.: Br J Dermatol 2005; 153(1): 157-62 40 Kreuter A et al.: Br J Dermatol 2007;156(6): 1321-7 41 Sigges J et al.: Autoimmun Rev 2013; 12(7): 694-702 42 Shah A et al.: Arch Dermatol 2009; 145(3): 303-6 43 Cortes-Hernandez J et al.: J Arthritis Res Ther 2012; 14(6): R265 44 Okon L, Werth VP: J Am Acad Dermatol 2014;71(2):402-4 45 Fennira F et al. J Am Acad Dermatol 2016;74(6): 1248-51 46 Bastuji-Garin S et al.: J Invest Dermatol 2002; 119(5): 1020-6 47 Aitmehdi R et al.: J Am Acad Dermatol 2021; 84(4): 1171-4 48 Fernandez AP, Kerdel FA: Dermatol Ther 2007; 20(4): 288-305 49 Lampropoulos CE et al.: Clin Rheumatol 2007; 26(6): 981-3 50 Kreuter A et al.: Acta Derm Venereol 2005; 85(6): 545-7 51 Goodfield M et al.: J Dermatol Treat 2004; 15(1): 46-50 52 Alsanafi S. et al.: J Clin Rheumatol 2011; 17(3): 142-4 53 Duxbury B et al.: Lupus 2013; 22(14): 1489-1503 54 Iaccarino L et al.: Arth Care Res (Hoboken) 2017; 69(1): 115-23 55 Seremet T et al. Nat Comm 2024; 15(1): 10688 56 Chaichian Y et al.: J Clin Invest 2019; 129(3): 958-61 57 Werth VP et al.: N Engl J Med 2022; 387(4): 321-31 58 Morand EF et al.: Lancet Rheumatol 2022; 4(4): e282-92 59 Merrill JT et al.: Arthritis Rheumatol 2024; 76(10): 1518-29 60 Morand E et al.: Arthritis Rheumatol 2023; 75(2): 242-52
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