Highlights zu Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms

Im Rahmen der Veranstaltungsreihe „Cancer Update“ des Comprehensive Cancer Center (CCC) fand Ende Februar 2024 eine Fortbildung zu den diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten bei Prostatakarzinom (PCa) statt. Vortragende waren Expert:innen der Universitätsklinik für Urologie, Radioonkologie und Pathologie der Medizinischen Universität und des AKH Wien.

Rolle von Screeninguntersuchungen in PCa-Vorsorge

Einen Überblick über den Stellenwert des Prostata-spezifisches-Antigen(PSA)-Screenings in der Prostatakrebsvorsorge bot der Vortrag von Dr. Johanna Krauter. Die ERSPC-Studie bestätigte, dass wiederholtes Screening über einen Zeitraum von 16 Jahren die PCa-Mortalität um 35% senken und die Lebensqualität (QoL) von Patienten gut erhalten bzw. sogar einen Zugewinn an guten Lebensjahren bewirken kann.¹ In 5 randomisiert-kontrollierten Studien (RCT) konnte mittels PSA-Screening eine steigende Anzahl an PCa-Diagnosen verzeichnet werden, mit einer hohen Detektionsrate an lokalisierten PCa, weniger an fortgeschrittenen PCa (Stadium T3-4, N1, M1). „Das Screening zeigte keinen spezifischen Überlebensvorteil für Prostatakarzinompatienten und keinen Vorteil im Gesamtüberleben, wobei die Studien für diesen Endpunkt nicht designt wurden oder nicht aussagekräftig genug waren“, so Krauter. Das PSA-Screening kann die Zahl der krankheitsspezifischen Todesfälle verringern. Liegt die Lebenserwartung unter 10 bis 15 Jahren, ist ein PCa-Screening jedoch nicht mehr unbedingt erforderlich.

Der Stellenwert der digital-rektalenUntersuchung (DRU) nimmt zunehmend ab, da nur in 18% der Fälle ein PCa alleine durch eine DRU diagnostiziert werden kann, so Krauter. Ein suspekter Befund in der DRU geht häufig mit einer höheren ISUP-Klassifikation des PCa einher, was eine weitere Durchführung einer MRT und Biopsie mit all ihren Implikationen erforderlich macht. Für die US Preventive Services Task Force besteht fehlende Evidenz des Benefits der DRU als Screeninginstrument und sie spricht sich damit gegen ein DRU-Screening aufPCa aus.²

MRT als Wegbereiter zur fokalen Therapie

Fokale Therapien behandeln im Vergleich zu etablierten lokalen PCa-Therapien lediglich den Tumorfokus und schonen nichttumoröses Prostatagewebe und angrenzendes Gewebe. Aufgrund fehlender Vergleichsstudien zu den herkömmlichen Therapien gelten sie weiterhin als experimentelle Therapien. Technisch stehen jedoch einige Behandlungsmethoden zur Verfügung: „high-intensity focused ultrasound (HIFU) laser“, irreversible Elektroporation (IRE), Kryo-, TULSA- & fokale Brachytherapie. „Eine Herausforderung ist die Vorselektion von geeigneten Patienten, die an einer fokalen Therapie interessiert sind“, erklärte Dr. Stephan Korn. Die Universitätsklinik für Urologie am AKH Wien bezieht sich bei den klinisch-pathologischen Grundvoraussetzungen auf ein Konsensus-Statement (PCa-Patienten mit ISUP-Grad1, 2 oder 3, mit einem PSA ≤10ng/ml sowie mit einem Tumorstadium cT2a oder b), um eine HiFU/fokale Therapie anbieten zu können.³Klinisch eignen sich Patienten, die einen Therapiewunsch mittels fokaler Therapie äußern und eine Lebenserwartung von >10 Jahren haben. Zuvor ist eine MRT-Untersuchung zwingend erforderlich, da sich zusätzlich auch MRT-grafische Eigenschaften hervorheben: So können ein unilateraler Tumorfokus (Bestätigung mittels beideitiger Biopsie), ein für die HiFU wesentlicher Rektum-Tumor-Abstand sowie Kalzifizierungen beurteilt werden, um Patienten bestmöglich über die Möglichkeit mittels HiFU beraten zu können.Unter optimalen Voraussetzungen konnten so an der Universitätsklinik für Urologie signifikante tumorrezidivfreie Raten von >85% nach 3 Jahren erzielt werden.

Bekannte Studien (PROMIS- und PRECISION-Studie) belegen die Genauigkeit der Prostata-MRT-Untersuchung, vor allem hinsichtlich ihres guten negativen Vorhersagewerts und der Überlegenheit der MRT-Fusionsbiopsie gegenüber einer Standardbiopsie.⁴ Demnach ist die Detektion eines klinisch signifikanten Prostatakarzinoms (csPCa) mit MRT (±Biopsie) einer Standardbiopsie nicht unterlegen.⁴„Die MRT ist aktuell zur bestmöglichen Selektion von potenziellen Patienten für eine fokale Therapie wegweisend“, so Dr. Korn.

Stereotaktische ablative Radiation bei Oligometastasierung

Die stereotaktische ablative Radiotherapie (SBAR) ist eine hochpräzise Behandlung kleinerer Tumorvolumina mit dem Ziel der Ablation bzw. nachhaltigen Reduktion des Tumorgewebes.⁵ Die Anwendung beschränkt sich auf makroskopisch sichtbare Tumoren.⁵ Die hohe Einzeldosis der Bestrahlung (> 4 Gy bis ca. 34 Gy) wird in einer geringen Anzahl an Fraktionen abgegeben. „Die stereotaktische Ablation ist in Phase-II-Studien mit einem verlängerten progressionsfreien bzw. hormontherapiefreien Überleben assoziiert“, so Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Gregor Goldner, Universitätsklinik für Radioonkologie, Wien. In der Phase-II-Studie ORIOLE(RCT) wurde unter anderem die Hypothese geprüft, ob eine Metastasen-gezielte ablative Radiotherapie bei oligometastasiertem PCa den Einsatz einer erneuten Hormontherapie verzögern kann.⁶ Das Studienkollektiv setzte sich aus Hormontherapie-sensitiven Patienten zusammen (n=54).⁶ Mit einer HR von 0,31 (95% CI: 0,13–0,75; p=0,002) für das biochemische progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte sich eine signifikant bessere biochemische Kontrolle durch die Behandlung mit SBAR vs. alleinige Observation.⁶

Neue Behandlungsstrategien beimetastasiertem PCa

„Wir wissen, dass die Androgendeprivationstherapie, also die alleinige Hormonspritze, keine Standardtherapieoption mehr bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom ist“, leitete Ao. Univ.-Prof. Dr. Gero Kramer seinen Vortrag ein. Dies untermauern Subergebnisse aus dem STAMPEDE-Studienkontrollarm, die eine alleinige Androgendeprivationstherapie (ADT) bei metastasiertem hormonsensitivem PCa (mHSPC) erhielten.⁷ Trotzdem wird immer noch circa die Hälfte der mHSPC-Patienten mit ADT-Monotherapie behandelt.^8,9 Heute gibt es im Therapiesetting des mHSPC mit der Double-Therapie (ADT+neue Hormontherapie [NHT]: Abirateron, Enzalutamid oder Apalutamid), der Triple-Therapie (ADT+NHT: Darolutamid+Chemotherapie: Docetaxel) und ADT+lokaler Prostatabestrahlung drei Möglichkeiten. Jede davon zeigt einen deutlichen Überlebensbenefit. Es stellt sich jedoch die Frage, ob Double- oder Triple-Therapie angewandt werden soll. „Auch wenn es keinen direkten Vergleich zwischen den Präparaten der NHT gibt, können sie als äquieffektiv angesehen werden“, so Kramer. Definitiv ist, dass die Kombination aus ADT+NHT+Chemotherapie effektiver als eine alleinige ADT+Chemotherapie ist.

Eine neue Studie zu Darolutamid (NHT) zeigt mit einer HR von 0,68 (95% CI: 0,57–0,80; p<0,001) eine eindeutige Überlegenheit von Darolutamid+ADT+Docetaxel gegenüber alleinigem ADT+Docetaxel.¹⁰ „Die Double-Therapie ADT+Docetaxel ist daher obsolet“, so Kramer.

Eine weitere neue Studie, die EMBARK-Studie mit Enzalutamid, belegt, dass bei Patienten mit einer sehr kurzen PSA-Verdoppelungszeit nach lokaler Strahlentherapie durch eine Kombinationstherapie von ADT+NHT (Enzalutamid) vs. Enzalutamid-Monotherapie das erneute Auftreten von Metastasen wesentlich hinausgezögert werden kann (HR: 0,59; 95% CI: 0,38–0,91; p=0,02).¹¹

Bei metastasiertem kastrationsresistentem PCa (mCRPC; d.h., wenn Patienten auf die Therapien im hormonsensitiven Stadium nicht ansprechen und der PSA weiterhin steigt, obwohl der Testosteronwert im Kastrationsbereich liegt) sind neue Radionukleotide mit ¹⁷⁷Lutetium-PSMA-617 und Chemotherapie (Docetaxel+Cabazitaxel) in der Erstlinie vertreten. ¹⁷⁷Lutetium-PSMA-617 ist ein Antikörper gegen PSMA-Rezeptoren, die fast ausschließlich auf Tumorzellen vorhanden und mit einem Betastrahler verbunden sind. In den Körper eingebracht, kann ¹⁷⁷Lutetium-PSMA-617 eine selektive Bestrahlung der PCa-Zellen bewirken. Die Therapie mit ¹⁷⁷Lutetium-PSMA als Standardtherapie zeigt Vorteile im PFS gegenüber Chemotherapie (PFS des PSA und radiografisch: HR: 0,62; 95% CI: 0,45–0,85; p=0,0028) und wird zusätzlich besser vertragen.¹² Die PSMAfore-Studie, die Patienten inkludierte, die zuvor noch keine Chemotherapie hatten, belegte einen neuerlichen Benefit von ¹⁷⁷Lutetium-PSMA-617 für das rPFS mit einer HR von 0,41 (95% CI 0,29–0,56; p<0,0001) vs. NHT.¹³ „Diese Ergebnisse werden in weiterer Folge dazu führen, dass im Setting des mCRPC ¹⁷⁷Lutetium-PSMA-617 die Therapie der ersten Wahl werden wird“, so Kramer.

Next-Generation-Sequencing in der Präzisionsmedizin

„Genetische Testungen sind bei High-Risk-PCa und im metastasieren Setting essenziell“, so Krauter. Bei etwa einem Viertel aller Patienten mit mCRPC finden sich genomische Veränderungen in DNA-Reparaturgenen, auch „DNA damage response and repair“(DDR)-Mutation genannt. Es handelt sich um Gene, die in die homologe Rekombinationsreparatur der DNA involviert sind. Die Inzidenz von DDR-Mutationen bei mCRPC liegt zwischen 11 und 33%, wobei davon 5–27% eine BRCA2-Mutation aufweisen.¹⁴ Die Mutation ist mit einem höheren Gleason-Score (N+)sowie dem häufigeren Auftreten von metastasiertem PCa bei Diagnose und StadiumT3/4 assoziiert, was unabhängig von der Mutation Risikofaktoren für ein schlechteres Outcome sind. In der Phase-III-Studie PROfoundwurden speziell Männer mit mCRPC und DNA-Veränderungen in homologen Rekombinationsreparaturgenen mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) getestet, die entweder unter Enzalutamid oder Abirateron, Olaparib oder alternativ antiandrogener Therapie eine Tumorprogression erfuhren.¹⁵ Die Tumorgewebsanalyse erfolgte mit FoundationOne-basierter Sequenzierung.¹⁵ Die Erfolgsrate der Testung war bei metastasiertem Gewebe mit 64% höher als bei primärem Tumorgewebe mit 54%.¹⁵

In einer sekundären Interimsanalyse der randomisierten Phase-III-StudieMAGNITUDE, die eine der größten Kohorten mit BRCA1/2-Mutation bei mCRPC inkludiert, zeigte sich in einem medianen Follow-up von 24,8 Monaten in der BRCA1/2-Subgruppe ein signifikant verlängertes rPFS von 19,5 unter Niraparib+Abirateron vs. 10,9 Monate unter Placebo plus Abirateron (HR: 0,55; (95% CI: 0,39–0,78; p=0,0007).¹⁶ Besonders das rPFS und das klinisch relevante Outcome unter Niraparib plus Abirateron in diesem Studienkollektiv mit BRCA1/2-Veränderung bei mCRPC unterstreichen, wie wichtig die molekulare Testung zur Identifikation dieser Patienten ist.¹⁶ „Zusammengefasst sind PARP-Inhibitoren+ARI eine Option bei mCRPC v.a. bei BRCA-Mutationen“, so Krauter. Nach Erst- und Zweitlinie („later-line setting“) sind im Sinne der Präzisionsmedizin NGS-Panel- und FoundationOne-Testungen zusätzlich für alle fitten Patienten möglich.

ÖGU und Österreichische Krebshilfe – gemeinsam gegen PCa

Die Österreichische Krebshilfe steht seit 1910 Krebspatient:innen mit Rat und Tat zur Seite. Mag. Martina Löwe, Geschäftsführerin der Österreichischen Krebshilfe, rief in der Organisation v.a. das breite Angebot für Prostatakrebspatienten ins Leben. Es gibt 63 Beratungsstellen in Österreich, die rund 30000 Patient:innen und Angehörige betreuen. Die Organisation führt pro Jahr ca. 3000 Beratungsgespräche, wobei 75% von angehörigen Frauen in Anspruch genommen werden: Denn betroffene Männer wollen nur selten über ihre Prostatakrebserkrankung sprechen. Ziel der ÖGU ist es, gemeinsam mit der Krebshilfe eine ähnlich gute Betreuung von Prostatakarzinompatienten bzw. Männern mit Krebs zu erreichen wie die PinkRibbonFoundation für Frauen mit Brustkrebs. Broschüren zu uroonkologischen Krebsentitäten und Inhalte der Homepage der Krebshilfe bieten ein besonderes Angebot für Patienten. Relativ neu sind Webcasts zu verschiedensten Themen wie Lifestyle mit Prostatakrebs (Ernährung, Bewegung, Sexualität) und seit Jänner 2024 eine Podcastreihe.

Durch psychoonkologische Betreuung in Kliniken werden Patienten auf der psychologischen Ebene immer besser angebunden. Nach Entlassung müssen die Kosten für eine weitere psychoonkologische Betreuung derzeit jedoch selbst getragen werden. Das Beratungs- bzw. Hilfsangebot der Österreichischen Krebshilfe auf dem psychoonkologischen Sektor ist kostenlos und auf Wunsch auch anonym. Die Krebshilfe stellt mit „Mama/Papa hat Krebs“ auch die Betreuung von Kindern von Eltern mit Krebsdiagnose sicher.

Die Krebshilfe appelliert an Ärzt:innen, ihre Patient:innen mit vermehrtem Betreuungsbedarf auf die Krebshilfe und ihr umfangreiches Angebot zu verweisen. Broschüren für die Praxen können kostenlos bestellt werden ( www.krebshilfe.net ).