PCa-Früherkennung in Deutschland: individualisiert, risikoadaptiert, erfolgreich

Die Früherkennung des Prostatakarzinoms sollte personalisiert und risikoadaptiert gestaltet werden. Durch ein risikoadaptiertes Vorgehen, das PSA-Tests, ergänzende MRT-Bildgebung und neue Biomarker kombiniert, kann das Nutzen-Risiko-Verhältnis im Screening von Prostatakarzinomen verbessert werden. Ein solches Programm mit qualitätsgesicherter Diagnostik (Bildgebung und Biopsie) würde die hohe Rate an Überdiagnosen reduzieren und die Früherkennung erheblich verbessern.

Das Prostatakarzinom ist in Deutschland die häufigste Krebserkrankung bei Männern und die zweithäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle.¹ Zur frühzeitigen Diagnose und Verhinderung des Fortschreitens der Erkrankung werden regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen empfohlen. Organisierte Screening-Programme sollen die Mortalität senken, können aber auch zu Überdiagnosen nicht signifikanter Prostatakarzinome (Gleason Score 3 + 3 = 6/ISUP Grade Group I) führen, die keiner sofortigen Therapie bedürfen und aktiv überwacht werden können.²

In Studien zur Krebsfrüherkennung sind die Inzidenz höhergradiger Tumoren, die krebsspezifische Mortalität und das Gesamtüberleben entscheidende Endpunkte. Üblicherweise wird die krebsspezifische Mortalität als primärer Endpunkt gewählt, da sie die Wirksamkeit des Screenings direkt widerspiegelt. Eine aktuelle Metaanalyse zeigt jedoch, dass die Reduktion der krebsspezifischen Mortalität nur schwach mit der Inzidenz höhergradiger Tumoren korreliert (p=–0,69). Daher bleibt die Mortalität der bevorzugte Endpunkt zur Bewertung des Screenings.³

Grundsätzlich unterscheidet man das opportunistische und das organisierte Screening. Das opportunistische Screening erfolgt individuell, bietet Flexibilität, führt aber zu ungleichmäßiger Abdeckung und einem höheren Risiko für Überdiagnosen. Das organisierte Screening ist systematisiert und verbessert die Früherkennung, ist jedoch kostenintensiver und birgt ebenfalls das Risiko von Überdiagnosen niedrigaggressiver Tumoren.

Die europäische randomisierte PSA-basierte Screening-Studie (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer – ERSPC) zeigte, dass regelmäßige PSA-Tests die krebsspezifische Mortalität um 20% senken können.⁴ In der niederländischen ERSPC-Teilstudie wurde nach längerer Nachbeobachtung eine stärkere Reduktion der Sterblichkeit (RR: 0,73; 95% CI: 0,61–0,88) festgestellt, wobei die Zahl notwendiger Untersuchungen (NNS = 246) und die Zahl notwendiger Diagnosen (NND = 14) verringert wurden.⁵ Die Göteborg-Studie zeigte nach 18 Jahren eine signifikante Senkung der prostataspezifischen Sterblichkeit (absolute Reduktion 0,72%; 95% CI: 0,50–0,94%), allerdings mit einem erhöhten Risiko für Überdiagnosen.^6,7

Vergleichsdaten aus dem Malmö-Präventionsprojekt belegen, dass die Zahl der Prostatakarzinomdiagnosen durch regelmäßiges PSA-Screening mehr als verdoppelt wurde (IRR: 2,56; 95% CI: 2,18–3,02), das Risiko für Metastasen (IRR: 0,43; 95% CI: 0,22–0,79) und die krebsspezifische Mortalität (IRR: 0,29; 95% CI: 0,11–0,67) aber reduziert wurden.⁸

Die CAP-Studie untersuchte die Auswirkungen eines einmaligen PSA-Screenings und zeigte nach 15 Jahren eine leicht reduzierte krebsspezifische Mortalität (0,69% vs. 0,78%), aber eine erhöhte Zahl nicht signifikanter Karzinome.⁹

DRU, PSA und MRT – was ist zur Früherkennung geeignet?

Digitale rektale Untersuchung

Die gesetzliche Krankenversicherung in Deutschland übernimmt für Männer ab 45 Jahren die jährliche Früherkennungsuntersuchung mittels digital-rektaler Untersuchung (DRU). Allerdings zeigen aktuelle Daten der PROBASE-Studie, dass Prostatakarzinome bei 45-jährigen Männern mit DRU viermal seltener entdeckt werden als mit PSA-Screening. Der Großteil (86%) der durch PSA-Wert-Erhöhung erkannten Tumoren war einerseits nicht tastbar, aber andererseits führte die Abklärung tastbarer Läsionen ohne Nachweis eines PCa zu einer hohen Rate von Überdiagnostik.^10,11 Zudem ist die Akzeptanz der DRU über alle Altersgruppen gering.¹² Aufgrund der geringen Sensitivität und Akzeptanz sowie der hohen Rate an unnötiger Diagnostik wird die DRU als ungeeignet für ein Screening angesehen.¹⁰

PSA-Test

Der PSA-Test gehört in Deutschland derzeit nicht zur gesetzlichen Krebsfrüherkennung und muss meist als individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) selbst bezahlt werden. Dennoch wird er häufig durchgeführt. Der PSA-Test hat eine begrenzte Sensitivität und Spezifität.¹³ Während er die Früherkennung verbessern kann, führt er auch zu Überdiagnosen, hohen Kosten und psychischer Belastung durch falsch positive Ergebnisse. Gleichzeitig können aggressive Karzinome durch falsch negative Resultate übersehen werden.¹⁴

Ein weiteres Problem besteht darin, dass der empfohlene PSA-Wert nur bei jüngeren Männern (45–50 Jahre) eine ausreichende Sensitivität und Spezifität besitzt. Mit steigendem Alter sinkt die Spezifität.¹² Die PROBASE-Studie untersucht eine risikoadaptierte Screening-Strategie anhand eines Baseline-PSA-Werts mit 45 bzw. 50 Jahren. Erste Ergebnisse zeigen, dass nur 1% der Männer mit einer PSA-basierten Risikostratifizierung eine invasive Diagnostik benötigt, während fast 90% der Männer mit niedrigen PSA-Werten für fünf Jahre auf weitere Tests verzichten können.¹⁵ Männer mit PSA-Werten <1,5ng/ml haben in den folgenden fünf Jahren ein sehr geringes Risiko für Prostatakrebs, während Männer mit PSA-Werten von 1,5–2,99ng/ml ein höheres Risiko haben und häufiger getestet werden müssen.¹⁶

Multiparametrisches MRT

Die Europäische Kommission empfiehlt die Kombination aus PSA-Test und multiparametrischer MRT (mpMRT) für ein effektiveres Screening.¹⁷ Studien wie STHLM3-MRI und Göteborg-2 belegen die Überlegenheit dieser Methode gegenüber traditionellen, nicht MRT-basierten Verfahren.^18,19 Die MRT-Befunde werden nach dem PI-RADS-System klassifiziert, wobei Läsionen der Kategorien 4 und 5 eine Biopsie erfordern, während dies bei den Kategorien 1 und 2 nicht notwendig ist. Durch die Festlegung eines PI-RADS-Scores ≥4 kann die Detektion nicht signifikanter Karzinome weiter reduziert werden.²⁰

In der klinischen Praxis ist die Verfügbarkeit der mpMRT jedoch eingeschränkt, mit Wartezeiten von mehreren Monaten. Die biparametrische MRT (bpMRT), die ohne Kontrastmittel auskommt, bietet ähnliche Detektionsraten wie die mpMRT und reduziert Zeit- sowie Kostenaufwand.^21-23 Dennoch liefert die mpMRT, insbesondere in weniger erfahrenen Zentren, genauere Ergebnisse.²³ Die PROBASE-Studie hebt hervor, dass die Erfahrung der Radiologen entscheidend für die Genauigkeit der MRT-Auswertung ist, insbesondere bei jüngeren Männern.¹¹

Fazekas et al. zeigten in einer systematischen Übersichtsarbeit, dass die Kombination aus MRT und gezielter Biopsie zu einer höheren Detektionsrate klinisch signifikanter Prostatakarzinome führt, während die Zahl von unnötigen Biopsien und Überdiagnosen reduziert werden kann.²⁰ Die Analyse des schwedischen Registers für organisiertes Prostatakarzinom-Screening (SweOPT) zeigt, dass eine MRT mit PI-RADS 1–3 und einer PSA-Dichte <0,15 bei über 50% der Männer mit einem PSA-Wert ≥3ng/ml eine Biopsie vermeiden kann.²⁴

Die STHLM3-MRI-Studie belegt, dass der kombinierte Ansatz aus gezielter und systematischer Biopsie einer reinen systematischen Biopsie überlegen ist, da weniger nicht signifikante Karzinome entdeckt werden und die Zahl der Biopsien reduziert wird.^18,25 Die Göteborg-2-Studie fand heraus, dass eine alleinige gezielte Biopsie der kombinierten Biopsie (gezielt und systematisch) überlegen ist, da sie die Detektion nicht signifikanter Karzinome um fast 50% senkt – allerdings auf Kosten einer verzögerten Diagnose signifikanter Tumoren (≥ ISUP II) um ca. 20%.^19,23

Neue Ergebnisse aus dem 4-jährigen Follow-up der Göteborg-Studie bestätigen diesen Trend: Eine alleinige gezielte MRT-gestützte Biopsie führte zu einer über 50%igen Reduktion der Detektion indolenter Prostatakarzinome im Vergleich zur Kombination aus systematischer und gezielter Biopsie.²⁶

Biomarker

Hinsichtlich der Nutzung von Biomarkern werden derzeit zwei Ansätze diskutiert. Die SEPTA-STHLM3-Studie untersuchte den Stockholm3-Risikoscore, der PSA-Wert, genetische Marker (232 SNPs) und klinische Daten kombiniert. Der Test zeigte eine vergleichbare Sensitivität wie der PSA-Test, aber eine fast dreifach höhere Spezifität in einer schwedischen Kohorte. Dadurch könnte der Stockholm3-Test die Zahl unnötiger Biopsien um bis zu 45% senken, ohne die Detektionsrate klinisch signifikanter Karzinome zu beeinträchtigen.²⁷

Ein innovativer Ansatz ohne initiale PSA-Bestimmung wird in der BARCODE-1-Studie erforscht. Sie nutzt einen polygenetischen Risikoscore (PRS) aus Keimbahn-DNA aus Speichelproben zur gezielten Früherkennung bei Männern im Alter von 55–69 Jahren.²⁸ Erste Ergebnisse zeigen, dass dieser PRS-basierte Ansatz klinisch signifikante Prostatakarzinome effektiver entdeckt als PSA- und MRT-basierte Verfahren, insbesondere bei Patienten mit niedrigen PSA-Werten.²⁸ Nur Männer mit einem PRS über der 90. Perzentile erhalten ein weiterführendes Screening mit MRT und Biopsie.

Literatur: