Agoniste des récepteurs du GLP-1 ou inhibiteur du SGLT2?

Différentes études confirment les effets cardioprotecteurs et néphroprotecteurs des agonistes des récepteurs du GLP-1 et des inhibiteurs du SGLT2. Alors que les patients souffrant de diabète de type2 et d’insuffisance cardiaque et/ou rénale doivent de préférence être traités par inhibiteurs du SGLT2, les médicaments semblent constituer une option pharmacologique équivalente dans les autres cas. Lors du congrès de printemps de la SSMIG, le Prof. Dr méd. Christoph Henzen, Lucerne, et le PD Dr méd. Stefan Bilz, St-Gall, ont expliqué les raisons pour lesquelles ils utilisent plutôt une classe de substances ou plutôt l’autre.

Arguments en faveur des agonistes des récepteurs du GLP-1

Pour le Prof. Dr méd. Christoph Henzen, responsable de département et médecin-chef en médecine interne à l’Hôpital cantonal de Lucerne, l’effet anti-inflammatoire pléiotropique des agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA) constitue un avantage très net.

La découverte et l’isolement du «glucagon-like peptide 1», abrégé en GLP-1, ont été obtenus il y a plus de 40 ans. «Cette hormone est sécrétée par les cellules L du tractus gastro-intestinal et agit comme un booster d’insuline doté d’une demi-vie courte», a expliqué le spécialiste. Les GLP-1-RA, qui sont produits synthétiquement et injectables par voie sous-cutanée (s.c.), ont un effet plus efficace et durable. En plus de leur action antidiabétique, les GLP-1-RA ont des effets anti-inflammatoires.¹ C’est un élément important étant donné que de nombreux patients atteints de diabète de type 2 (DT2) souffrent également d’obésité. On sait maintenant que le tissu adipeux produit un certain nombre de médiateurs inflammatoires, dont l’interleukine 6 (IL-6), l’IL-1β, le TNF-α et des peptides procoagulants, qui peuvent propager ou exacerber une athérosclérose et une insulinorésistance. Le traitement par GLP-1-RA peut réduire l’inflammation chronique et améliorer le contrôle du diabète. Cependant, l’évolution du diabète n’est pas la seule à être influencée positivement par les effets pléiotropiques des GLP-1-RA. «Presque tous les organes disposent de récepteurs du GLP-1», a déclaré C. Henzen. Le potentiel des GLP-1-RA dans le traitement des maladies organiques ayant une pathogenèse inflammatoire est donc prometteur.

Une étude met en évidence un effet positif en cas de maladie hépatique d’origine métabolique

En moyenne, le traitement antidiabétique par GLP-1-RA s.c. réduit l’HbA_1c d’environ 1% et le poids corporel d’environ 3kg.² «Plus la valeur initiale d’hyperglycémie est élevée, plus l’effet du traitement est important», a déclaré C. Henzen. Une caractéristique importante des GLP-1-RA est que le traitement n’entraîne pas d’hypoglycémies. En revanche, environ 10 à 30% des patients développent des symptômes gastro-intestinaux – le plus souvent transitoires – tels que des nausées, des vomissements ou des diarrhées au début du traitement.³ En ce qui concerne les résultats cardiovasculaires (CV), un bénéfice clair du traitement par GLP-1-RA a été démontré. Ainsi, dans l’essai SUSTAIN-6, le critère d’évaluation primaire (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral non fatal) chez les patients atteints de DT2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé a été significativement réduit par le traitement au sémaglutide par rapport au placebo (HR: 0,74; p<0,001).⁴

Entre-temps, d’autres études ont montré que le traitement par GLP-1-RA peut retarder l’apparition ou la progression d’une dysfonction rénale chronique («chronic kidney dysfunction, CKD»).⁵ Selon une publication récente, les patients atteints de stéatose hépatique métabolique («metabolic fatty liver disease», MAFLD) bénéficient également d’un traitement par GLP-1-RA.⁶

Nouvelle formulation orale

La formulation orale du sémaglutide, qui est autorisée depuis plus d’un an, a un effet sur l’HbA_1c et le poids corporel qui est comparable à celui de la forme d’administration s.c.⁷ Comparé à l’empagliflozine, un inhibiteur du SGLT2, le traitement par sémaglutide (oral) dans l’essai PIONEER-2 a entraîné une réduction significativement plus importante de l’HbA_1c chez les patients dont le DT2 était insuffisamment traité par la metformine seule.⁸ Les niveaux de CRP, mesurés comme un marqueur de substitution du risque pro-inflammatoire, étaient également sensiblement plus réduits sous GLP-1-RA. Jusqu’à 20% des patients traités par GLP-1-RA ont présenté des symptômes gastro-intestinaux transitoires. Un point important à prendre en compte lors du traitement par GLP-1-RA est le coût relativement élevé du traitement. «D’un autre côté, il permet d’acheter un effet anti-inflammatoire pléiotropique et global, ce qui est très important à long terme», explique le spécialiste.

Arguments en faveur des inhibiteurs du SGLT2

De l’avis du PD Dr méd. Stefan Bilz, chef de la clinique d’endocrinologie, de diabétologie, d’ostéologie et des maladies métaboliques de l’Hôpital cantonal de Saint-Gall, les inhibiteurs du SGLT2 constituent la classe de substances présentant de loin le plus grand bénéfice cardiovasculaire et rénal.

Plus de 150 ans se sont écoulés entre l’isolement du premier «sodium glucose co-transporter 1 et 2», abrégé en SGLT1 et SGLT2, en 1835 et la description de leur effet sur le métabolisme rénal du glucose dans les années 1980. Peu après, le développement des inhibiteurs sélectifs du SGLT2 (SGLT2-I) a débuté. En 2015, les résultats de l’essai historique EMPA-REG OUTCOME sont parus.⁹ Ils ont montré que le traitement par l’empagliflozine, un SGLT2-I, peut réduire de manière significative la mortalité CV chez les patients atteints de DT2. «De nombreuses études réalisées dans son sillage ont confirmé les effets cardioprotecteurs et rénoprotecteurs du SGLT2-I, en particulier l’amélioration de l’insuffisance cardiaque et le retardement de la progression de l’insuffisance rénale, chez les patients avec/sans DT2 qui souffrent d’insuffisance cardiaque et/ou de CKD, ce qui a fondamentalement modifié notre compréhension de la prévention cardio-rénale», a déclaré S. Bilz.

Effets multiples des inhibiteurs du SGLT2

Chaque jour, environ 180g de glucose sont filtrés dans les glomérules. Sur ce total, environ 160g sont réabsorbés par le SGLT2 dans les tubules proximaux et 20g par le SGLT1 dans les tubules distaux. En inhibant le SGLT2, une plus grande quantité de glucose parvient automatiquement dans le tubule distal. Les SGLT1 qui s’y trouvent peuvent compenser partiellement cette perte. Cependant, environ 60g de glucose par jour sont excrétés dans l’urine. Parallèlement à la perte de glucose, l’excrétion de sodium augmente. Les conséquences sont un meilleur contrôle glycémique accompagné d’une réduction de l’HbA_1c d’environ 1%, d’une diminution du poids corporel de 1 à 2kg et d’une réduction de la pression artérielle systolique. Le risque d’hypoglycémie n’est pas augmenté par le traitement par SGLT2-I.¹⁰

En cas de DT2 et de valeurs de glycémie élevées, une quantité nettement plus importante de glucose est filtrée dans les glomérules. Il en résulte une augmentation de la réabsorption du glucose, du sodium et du liquide dans les tubules proximaux. La faible concentration de sodium est enregistrée par la macula densa située dans le tubule distal et entraîne une augmentation du taux de filtration via le mécanisme de rétroaction tubuloglomérulaire.¹¹ «Si on inhibe le SGLT2, davantage de sodium atteint le tubule distal et l’hyperfiltration, principale caractéristique pathologique de la néphropathie diabétique, est réduite», a déclaré le spécialiste.

Un autre effet important des SGLT2-I est leur effet diurétique.¹² Alors que les diurétiques classiques entraînent une augmentation de l’excrétion de sodium, de potassium et de magnésium en plus du liquide, le traitement par SGLT2-I n’augmente que l’excrétion de sodium. L’association d’un SGLT2-I et d’un diurétique classique entraîne une natriurèse prononcée. En revanche, la perte de potassium et de magnésium est compensée par le traitement par le SGLT2-I. Comme le montrent des analyses, l’effet glycosurique des SGLT2-I diminue avec la détérioration croissante de la fonction rénale. Cependant, l’effet natriurétique demeure. Les modifications du métabolisme intermédiaire, en particulier le métabolisme des corps cétoniques, et les effets anti-inflammatoires et antioxydants contribuent également au bénéfice cardio-rénal, qui est présent chez les patients avec et sans diabète.

Influence des résultats d’études sur les lignes directrices

La mesure dans laquelle le risque d’événements CV fatals et non fatals a été réduit dans les essais sur les résultats CV avec les SGLT2-I dépendait du «risque de fond» de la population étudiée. Cependant, le risque relatif d’insuffisance cardiaque ou d’hospitalisation liée à l’insuffisance cardiaque a été réduit d’environ 30% dans tous les essais portant sur le critère CV avec les SGLT2-I.^9,13–15 Le risque pour les critères d’évaluation rénaux a également été réduit de manière très significative par le traitement avec un SGLT2-I.^16,17

Certaines lignes directrices ont déjà été modifiées à la lumière des résultats de ces études. L’American Diabetes Association (ADA) et l’Association européenne pour l’étude du diabète (EASD) recommandent un traitement par SGLT2-I indépendamment du contrôle glycémique et de l’utilisation de la metformine chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire athérosclérotique et présentant un risque CV élevé, souffrant d’insuffisance cardiaque et d’une fraction d’éjection réduite, ou présentant une CKD et une albuminurie.¹⁸ Le Diabetes Work Group de la KDIGO recommande d’utiliser la metformine plus un SGLT2-I comme traitement de première intention chez les patients atteints de néphropathie diabétique.¹⁹

«La réduction absolue du risque cardio-rénal avec les inhibiteurs du SGLT2 est égale ou supérieure aux effets d’autres stratégies thérapeutiques utilisées dans la prévention cardiovasculaire, comme par exemple les agonistes des récepteurs du GLP-1, les polythérapies hypolipémiantes ou les anticoagulants oraux directs à faible dose», a déclaré S. Bilz.

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