Mise à jour sur la vascularite à ANCA

Les vascularites associées aux anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles (ANCA) (VAA) désignent un groupe de maladies auto-immunes caractérisées par une inflammation destructrice de vaisseaux sanguins petits et moyens et la présence d’ANCA circulants. La prévalence est d’environ 300–421 personnes par million. Les patients âgés de 60 à 70 ans sont particulièrement touchés. Le présent article fait le point sur les résultats d’études récentes concernant le traitement des VAA.

Les phénotypes cliniques des vascularites assocciées aux ANCA (VAA) comprennent la polyangéite microscopique (PAM), la granulomatose avec polyangéite (GPA), la granulomatose éosinophile avec polyangéite (GEPA) et la vascularite limitée aux reins. Jusqu’à 75% des patients présentent une atteinte rénale, qui est associée à une morbidité et une mortalité accrues. Elle est souvent caractérisée par une glomérulonéphrite à progression rapide. Des études menées au cours des dernières décennies ont permis d’améliorer considérablement les options de traitement de la VAA, la faisant passer d’une maladie mortelle à une maladie chronique à évolution récidivante.¹ Bien que la maladie puisse être bien contrôlée dans la plupart des cas avec les traitements actuels, l’accent est désormais mis principalement sur les complications associées au traitement. Les efforts actuels visent à développer des stratégies thérapeutiques moins toxiques pour les VAA.

Besoins non satisfaits et les questions sans réponse dans le traitement des VAA

Traditionnellement, les patients présentant une VAA d’apparition récente ou une récidive de VAA sont initialement traités par glucocorticoïdes (GC) en raison de la rapidité de leurs effets anti-inflammatoires. Ils sont associés au cyclophosphamide ou au rituximab (RTX). Le traitement d’induction initial vise à contrôler la maladie et à faire entrer les patients en rémission. Le traitement d’entretien qui suit a pour but de maintenir les patients en rémission pendant une période prolongée. Les effets secondaires des GC tels que les infections, la prise de poids, le diabète, les fractures et autres contribuent de manière significative à la morbidité et à la mortalité des patients atteints de VAA. Il a été démontré qu’au cours de la première année de traitement, davantage de patients meurent des effets secondaires du traitement que de la maladie elle-même. C’est pourquoi il est urgemment nécessaire de faire un usage plus modéré des GC et de développer des substances alternatives ayant une efficacité comparable aux GC mais associées à moins d’effets secondaires.

Le rôle de la plasmaphérèse (PEX) est également un facteur non investigué dans le traitement d’induction des VAA. Des résultats de l’étude indiquent que les anticorps ANCA sont impliqués de façon déterminante dans la pathogenèse des vascularites. Il semble donc logique que la PEX, qui élimine les anticorps ANCA du plasma, ait un effet utile pour endiguer rapidement la maladie. Cependant, les données à ce sujet sont loin d’être claires. Une autre question non résolue est celle du traitement d’entretien optimal des VAA et de sa durée. De nouvelles études intéressantes sont également disponibles à ce sujet.

Étude PEXIVAS²

Au cours des deux dernières années, plusieurs essais contrôlés ont été publiés sur l’utilisation de régimes de GC à faible dose pour le traitement d’induction. L’étude PEXIVAS, qui est le plus grand essai contrôlé randomisé dans le domaine des VAA à ce jour avec 704 patients inscrits, a évalué l’utilisation de la PEX par rapport à l’absence de PEX et de GC par voie orale à des doses standard ou réduites (50% de la norme) chez des patients atteints de VAA sévère (GPA ou MPA) (Fig. 1). Tous les patients ont reçu une thérapie d’induction immunosuppressive avec soit du cyclophosphamide (84%), soit du RTX (16%), chacun en combinaison avec des rappels de méthylprednisolone.

L’étude a montré que l’utilisation de la PEX n’a pas entraîné de réduction significative du critère d’évaluation composite primaire de décès ou d’insuffisance rénale terminale (28,4% dans le groupe PEX contre 31,0% dans le groupe non-PEX; Fig.1, en haut à droite) ni d’amélioration des critères d’évaluation secondaires de rémission durable, d’événements indésirables sévères ou d’infections sévères à un an. Les analyses de sous-groupes de patients présentant une atteinte rénale ou pulmonaire grave (hémorragie alvéolaire) ont présenté une tendance à un meilleur résultat dans le groupe PEX, mais cette tendance n’était pas statistiquement significative. Étant donné que des biopsies rénales n’ont pas été réalisées chez tous les patients et que les patients présentant une hémorragie alvéolaire très sévère n’ont probablement pas été inclus, cette étude ne permet pas d’exclure avec certitude un éventuel bénéfice de la PEX pour les patients présentant une glomérulonéphrite sévère à progression rapide sans sclérose rénale avancée ou pour les patients présentant une hémorragie alvéolaire diffuse sévère. Cependant, chez tous les autres patients, il est clair que la PEX ne présente aucun avantage supplémentaire.

Le régime de traitement par GC à dose réduite n’était pas inférieur au régime posologique standard en ce qui concerne le critère d’évaluation primaire (27,9% contre 25,5%; Fig. 1, en bas à droite) et les critères d’évaluation secondaires. Cependant, le risque d’infections graves à un an était significativement plus faible chez les patients ayant reçu une dose réduite de GC (HR: 0,69; IC à 95%: 0,52–0,93).

Étude RITAZAREM³

Les résultats de la phase d’induction de l’essai RITAZAREM, qui a étudié l’efficacité du RTX comme traitement d’induction et d’entretien chez les patients atteints de VAA récurrentes (MPA ou GPA), ont également été publiés récemment. Dans cette étude, 188 patients présentant une récidive de VAA ont reçu un traitement d’induction par RTX et GC pendant 4 mois. Ils ont ensuite été assignés au hasard à un traitement d’entretien par RTX (1g tous les 4 mois) ou par azathioprine pendant 20 mois supplémentaires. Un régime de GC à forte ou faible dose a été utilisé à la discrétion du médecin. Les résultats de la phase d’induction ont montré que le traitement par RTX et GC permettait d’atteindre un taux de rémission de 90% jusqu’au quatrième mois. Ils ont confirmé les résultats de l’essai RAVE, qui a également montré que le RTX est une excellente option pour les récidives d’une VAA. 70% des patients de l’étude RITAZAREM ont reçu le régime de GC à faible dose. Le choix du régime d’induction de GC n’était pas prédictif de la réponse au traitement. C’était le cas pour les patients présentant des manifestations de la maladie aussi bien sévères que bénignes. En résumé, ces résultats confirment les conclusions de l’essai PEXIVAS et démontrent qu’un régime d’induction à faible dose de GC n’est pas inférieur à la dose standard de GC précédente, même chez les patients présentant une récidive de VAA.

Des résultats non publiés de l’essai RITAZAREM, présentés au Congrès 2020 de la European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA), ont également montré que le RTX était significativement supérieur à l’azathioprine pour le maintien de la rémission.

Étude ADVOCATE⁴

Ces dernières années, le système du complément a également fait l’objet d’une attention croissante dans le domaine de la VAA. Il a été démontré dans des modèles animaux que le récepteur du complément (C5aR) joue un rôle crucial pour le composant du complément C5a dans la pathogenèse de la VAA. C5a fonctionne comme une anaphylatoxine et recrute les cellules immunitaires sur le site de la lésion tissulaire. L’avacopan est un antagoniste de C5aR à faible poids moléculaire qui bloque les propriétés chimiotactiques et pro-inflammatoires de C5a. L’essai ADVOCATE, randomisé, en double aveugle et de phase III, a évalué l’efficacité de l’avacopan chez 331 patients atteints de VAA et présentant une atteinte rénale. Des patients atteints de VAA nouvellement diagnostiquée ou en rechute (MPA ou GPA) avec un DFGe >15ml/min/1,73m² ont été inclus. Les patients ont reçu soit du cyclophosphamide, soit du RTX pour l’induction. Les patients sous cyclophosphamide ont reçu de l’azathioprine comme traitement d’entretien, tandis qu’aucun RTX n’a été administré comme traitement d’entretien dans le groupe RTX jusqu’au 12^e mois, en plus des quatre perfusions initiales de 375mg/m² de surface corporelle.

Les participants à l’étude ont reçu soit de l’avacopan par voie orale à une dose de 30mg deux fois par jour, soit de la prednisone par voie orale selon un schéma dégressif. Des GC supplémentaires par voie intraveineuse et/ou orale étaient autorisés avant le début de l’étude et pendant les 4 premières semaines si cela s’avérait nécessaire pour le contrôle initial de la maladie, le traitement d’une insuffisance surrénalienne ou le traitement d’une rechute. Les critères d’évaluation étaient la rémission à la semaine 26 et la rémission maintenue aux semaines 26 et 52, respectivement. Les taux de rémission des patients sous avacopan et de ceux recevant de la prednisone à la semaine 26 étaient de 72,3% et 70,1%, respectivement, démontrant la non-infériorité de l’avacopan par rapport à la prednisone. En outre, à la semaine 52, la rémission durable était significativement plus fréquente dans le groupe avacopan (65,7% contre 54,9% avec la prednisone; Fig. 2). Le risque de rechute était inférieur de 54% sous avacopan (HR: 0,46, IC à 95%: 0,25–0,84) (Fig. 2). De surcroît, des analyses secondaires ont montré que les patients traités par avacopan présentaient une meilleure récupération de la fonction rénale et une réduction plus rapide de la protéinurie. En outre, l’avacopan a permis d’améliorer la qualité de vie liée à la santé et les effets secondaires liés aux GC étaient moins nombreux. Les taux d’événements indésirables sévères dans les groupes avacopan et prednisone étaient de 37,3% et 39,0%, respectivement. Les patients traités par avacopan n’ont pas présenté d’infections à Neisseria meningitidis telles qu’elles ont été décrites chez les patients présentant un syndrome hémolytique atypique ou une hémoglobinurie paroxystique nocturne lors du blocage de C5 par l’éculizumab.

L’étude ADVOCATE démontre que l’inhibition de l’action de C5a a une action anti-inflammatoire comparable à celle des stéroïdes traditionnellement utilisés pour les maladies auto-inflammatoires, mais avec beaucoup moins d’effets secondaires. Cette constatation ouvre également de nouvelles perspectives pour le traitement d’autres maladies rénales à médiation immunitaire dans lesquelles le système du complément joue un rôle important et dans lesquelles les GC sont utilisés à des fins thérapeutiques, comme la néphrite à IgA, la néphrite lupique, la glomérulonéphrite membraneuse ou la glomérulonéphrite à C3.

Étude BREVAS⁵

Diverses études suggèrent un rôle du stimulateur des lymphocytes B (BLyS) dans la pathogenèse des VAA. BLyS est exprimé par les neutrophiles, qui sont des cellules clés dans la pathogenèse des VAA. En outre, des niveaux accrus de BLyS circulant ont été observés chez les patients atteints de VAA. Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre BLyS qui est autorisé pour le traitement des adultes atteints de lupus érythémateux systémique actif. L’étude BREVAS de phase III a examiné l’effet de l’ajout de 10mg/kg de bélimumab tous les 28 jours chez des patients atteints de VAA sous traitement d’entretien par azathioprine 2mg/kg et GC à faible dose. L’étude englobait 105 patients atteints de VAA en rémission, dont 27 avaient reçu un traitement d’induction par RTX et 78 par cyclophosphamide en association avec des GC à haute dose. Le critère d’évaluation primaire de l’étude était un composite d’un Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) d’au moins 6 points, d’au moins un élément majeur du BVAS ou de la prise d’un médicament non étudié (agent immunomodulateur, RTX, cyclophosphamide, autres immunosuppresseurs ou GC <10mg/d). Au cours de la période de l’étude, ce critère est survenu chez 18,9% des patients sous bélimumab et chez 21,2% des patients recevant le placebo en plus du traitement d’entretien. La différence n’était pas significative. Une proportion comparable de patients dans les deux groupes a connu une rechute des VAA (11,3% contre 15,4%). Il est intéressant de noter qu’aucun des 14 patients en rémission induite par le RTX qui ont ensuite reçu du bélimumab n’a connu de rechute des VAA, alors que les rechutes dans le groupe placebo étaient réparties de manière égale entre les deux régimes d’induction. Il s’agit d’un résultat intéressant qui mérite d’être approfondi. D’autre part, la plupart des patients induits avec du RTX reçoivent maintenant du RTX en entretien plutôt que de l’azathioprine, qui est heureusement associée à des taux de rechute très faibles. En résumé, on peut dire que le bélimumab ne semble pas apporter de bénéfice supplémentaire chez les patients atteints de VAA et recevant un traitement d’entretien par azathioprine + GC.

Étude MAINRITSAN-3⁶

L’essai MAINRITSAN-1 avait montré que le RTX était supérieur à l’azathioprine pour le traitement d’entretien des VAA. Cependant, dans le suivi à long terme de l’essai MAINRITSAN-1, 30% des rechutes sont survenues dans les 36 mois suivant l’arrêt du traitement d’entretien, même dans le groupe RTX.⁷ L’essai MAINRITSAN-2 sur le traitement d’entretien par VAA a montré que l’administration de RTX, guidée par les titres d’ANCA et les cellules CD19, était d’une efficacité comparable à celle des doses fixes de RTX de 500mg administrées tous les 6 mois.⁸

L’essai MAINRITSAN-3 a étudié l’efficacité d’une prolongation du traitement d’entretien par RTX pendant 18 mois supplémentaires. Cet essai de phase III a recruté 97 patients qui étaient en rémission complète après 18 mois de traitement d’entretien par RTX dans l’essai MAINRITSAN-2. Les participants ont reçu soit du RTX (500mg tous les 6 mois), soit un placebo. Après 28 mois, un nombre significativement moins élevé de participants à l’étude avaient fait une rechute sous RTX que sous placebo (4% contre 26%), soit une réduction du risque multipliée par 7,5. Aucune rechute sévère n’a été rapportée chez les participants sous RTX, alors qu’elles sont survenues chez 13% des participants sous placebo. Les rechutes sont survenues plus fréquemment chez les patients présentant des ANCA contre la protéinase 3 (PR3) que chez les patients présentant des ANCA contre la myéloperoxydase (MPO). Dans le groupe placebo, 40% des participants présentant des ANCA PR3 ont rechuté, contre 12% des participants présentant des ANCA MPO. Le taux d’événements indésirables était similaire dans les deux groupes (92% pour le RTX et 94% pour le placebo), de même que les taux d’événements indésirables sévères (24% contre 30%) et d’infections sévères (12% contre 9%). Ainsi, le traitement d’entretien prolongé par RTX n’a pas semblé augmenter le nombre d’événements indésirables ni leur degré de sévérité. Il convient de préciser, à titre de limitation, que seuls les individus qui avaient déjà pu obtenir une rémission avec le RTX et qui avaient bien toléré le médicament ont été inclus, de sorte que les résultats ne sont probablement pas applicables à tous les patients atteints de VAA.

Littérature: