Une nouvelle ère de la néphroprotection

L’un des grands sujets des 18 derniers mois, en néphrologie, est l’utilisation des inhibiteurs du SGLT2 comme nouvelle thérapie néphroprotectrice. Dans le cadre de l’Update Refresher Médecine interne de décembre 2020, le Prof. Dr méd. Thomas Fehr, néphrologue, directeur médical, médecin-chef et chef du service de médecine interne à l’Hôpital cantonal des Grisons à Coire, a passé en revue l’histoire de la néphroprotection et présenté les données les plus récentes sur les inhibiteurs du SGLT2 dans ce contexte.

Dans les maladies rénales chroniques telles que la néphropathie diabétique, la fonction rénale décline régulièrement. La courbe de Mitch peut être utilisée pour tracer la progression individuelle de l’insuffisance rénale pour chaque patient et pour estimer le moment où l’insuffisance rénale atteindra le stade final.¹ Si le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ou la valeur de 1/créatinine est tracé en fonction du temps, on obtient une courbe linéairement décroissante (Fig. 1). L’objectif de la néphroprotection est d’aplanir cette courbe par une intervention et de ralentir la progression de l’insuffisance rénale. «Si l’on parvient à réduire la pente de la courbe de quelques degrés, on gagne rapidement 5 à 10 ans sur le calendrier avant d’atteindre le stade final», a expliqué T. Fehr.

Néphroprotection

Une néphroprotection efficace a été obtenue pour la première fois dans les années 1990 par le blocage du système rénine-angiotensine (SRA). Les inhibiteurs du SRA, tels que les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine de type 1 (ARA), provoquent une dilatation des artérioles efférentes au niveau du glomérule, ce qui réduit la pression de perfusion glomérulaire et épargne le lit capillaire glomérulaire. L’effet néphroprotecteur des inhibiteurs de l’ECA et des ARA a été démontré dans diverses études, tant dans la néphropathie diabétique que dans la néphropathie non diabétique.² «Le blocage du SRA continue de constituer la base de toute mesure néphroprotectrice aujourd’hui», a souligné le néphrologue.

La deuxième génération de mesures néphroprotectrices a été introduite dans les années 2000. Plusieurs essais randomisés ont montré que la détérioration progressive de la fonction rénale peut être retardée si l’acidose métabolique, qui survient chez presque tous les patients atteints d’insuffisance rénale chronique avancée, est corrigée par l’administration de bicarbonate de sodium.³

Depuis quelques années, la question est dominée par la 3^e génération de néphroprotecteurs, les inhibiteurs du SGLT2 (SGLT2-I). Plusieurs grandes études ont apporté la preuve que ce nouveau groupe d’agents antidiabétiques avait un effet néphroprotecteur. Ces substances bloquent le cotransporteur sodium-glucose («sodium-glucose transporter 2», SGLT2) dans le tubule proximal, induisant à la fois une glucosurie et une natriurèse. «Les SGLT2-I ont donc non seulement un effet antidiabétique, mais aussi un effet diurétique et constituent, dans un sens, une nouvelle classe de diurétiques», a déclaré T. Fehr.

Une néphroprotection supplémentaire grâce aux SGLT2-I

En cas de diabète, la glucosurie entraîne une réabsorption accrue du sodium et du glucose dans le tubule proximal. Par conséquent, moins de sodium pénètre dans le tubule distal, ce qui entraîne une vasodilatation de l’artériole glomérulaire afférente et une hyperfiltration glomérulaire. Le blocage du SGLT2 empêche la réabsorption du sodium et du glucose dans le tubule proximal, rétablissant ainsi la rétroaction tubuloglomérulaire: l’apport accru de sodium dans le tubule distal provoque une vasoconstriction avant le glomérule et une réduction de l’hyperfiltration glomérulaire (Fig. 2).⁴ Tout comme la réduction de la postcharge glomérulaire sous l’effet d’un blocage du SRA, l’inhibition du SGLT2 entraîne une réduction de la pression dans le glomérule et finalement une néphroprotection par normalisation de la rétroaction tubuloglomérulaire du côté afférent.

«Lorsque l’étude EMPA-REG OUTCOME a apporté pour la première fois la preuve de l’effet néphroprotecteur d’un SGLT2-I, les résultats étaient si impressionnants qu’ils étaient difficiles à croire», a rapporté T. Fehr.⁵ L’étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, a porté sur environ 7000 patients atteints de diabète de type 2 et d’une maladie cardiovasculaire. Pratiquement tous les patients recevaient déjà un traitement prolongé avec un inhibiteur de l’ECA ou un ARA, c’est-à-dire qu’ils recevaient déjà un traitement néphroprotecteur optimal. Malgré tout, le risque de survenance du critère d’évaluation rénal combiné (macroalbuminurie, doublement de la créatinine, insuffisance rénale terminale) a été réduit d’un niveau impressionnant de 31% par l’administration d’empagliflozine.⁵

D’autres études ont suivi; comme l’étude EMPA-REG OUTCOME, elles ont également examiné les critères d’évaluation rénaux au titre de critères d’évaluation secondaires et produit des résultats similaires.

Études avec critère d’évaluation rénal

En 2019, la première étude sur les SGLT2-I avec un critère d’évaluation rénal primaire, l’essai CREDENCE, a été publiée.⁶ La population de l’étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo était constituée de diabétiques de type 2 atteints d’une néphropathie et ayant une inhibition optimale du SRA. Le critère d’évaluation primaire combiné comprenait l’insuffisance rénale terminale, le doublement de la créatinine ou le décès d’origine cardiovasculaire ou rénale. Après l’inclusion de 4400 patients, l’étude a été arrêtée prématurément parce qu’une nette supériorité a été démontrée dans le groupe traité par canagliflozine par rapport au placebo. Dans le groupe sous traitement actif, le risque que le critère d’évaluation primaire se produise était de 30% inférieur à celui du placebo. La réduction du risque par rapport au critère d’évaluation combiné spécifique aux reins a même atteint 34%.⁶

De plus, il a été démontré que le SGLT2-I bloque effectivement l’hyperfiltration. La protéinurie était déjà significativement plus faible après 6 mois qu’au début de l’étude, et la perte de DFG était également significativement réduite.⁶ Au début du traitement par SGLT2-I, il se produit une baisse initiale du DFG – il ne faut pas être déconcerté par le phénomène – après quoi le DFG se stabilise et on observe le même tableau par rapport au placebo que dans la courbe de Mitch mentionnée en introduction (Fig.3). «Il s’agit d’une néphroprotection et c’est exactement le même effet que celui que nous avons observé il y a 25 ans avec les inhibiteurs de l’ECA. Cependant, il est important de souligner que l’effet néphroprotecteur des inhibiteurs du SGLT2 vient s’ajouter à un blocage optimal du SRA déjà établi», a déclaré T. Fehr.

Une méta-analyse des études de résultats sur l’empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME), la canagliflozine (programme CANVAS et CREDENCE) et la dapagliflozine (DECLARE-TIMI 58), portant sur un total de près de 40000 sujets, a démontré que la néphroprotection lors d’une thérapie avec des SGLT2-I est un effet de classe cohérent.⁷

L’étude DAPA-CKD récemment publiée est allée une étape plus loin. C’est la première étude dans laquelle un SGLT2-I a été étudié chez des patients souffrant d’insuffisance rénale chronique (IRC), qu’ils soient diabétiques ou non. Comme dans les études mentionnées précédemment, tous les patients étaient déjà sous traitement par inhibiteurs du SRA. Le critère d’évaluation primaire de l’essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, était un composite formé de la perte durable de DFG de ≥50%, de l’insuffisance rénale terminale ou du décès d’origine rénale ou cardiovasculaire.

Cette étude a également été interrompue prématurément après l’inclusion de 4300 sujets en raison de l’efficacité «écrasante» dans le groupe sous traitement actif. Le traitement à la dapagliflozine a entraîné une réduction de 39% du critère d’évaluation primaire et de 44% du critère d’évaluation spécifiquement rénal.⁸ Les effets rénaux étaient cohérents dans l’ensemble des sous-groupes prédéfinis et, en particulier, indépendants de la présence ou non d’un diabète. La réduction de 31% du risque de décès, toutes causes confondues, est également impressionnante.⁸ «C’est vraiment un résultat très impressionnant. Surtout si l’on considère que la population étudiée était composée de patients très malades atteints d’une insuffisance rénale chronique sévère ou très sévère», a souligné T. Fehr.

Bilan

Il est maintenant clair que les SGLT2-I, comme les substances de 1^re et 2^e génération, exercent également leur effet néphroprotecteur dans les cas de néphropathie diabétique aussi bien que non diabétique (Tab. 1). «Avec ce nouveau groupe de médicaments qui déploient le même effet sur les critère d’évaluation durs que les inhibiteurs de l’ECA – mais ceci en plus d’un blocage établi du SRA – nous sommes définitivement entrés dans une nouvelle ère dans le traitement de l’insuffisance rénale chronique», a résumé T. Fehr.

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