Checkpoint-Inhibitoren: Bei wem, wie lange und was kommt danach?

Die Einführung von Immuncheckpoint-Inhibitoren stellt einen Durchbruch in der Behandlung von Patient:innen mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom dar und hat zu einer signifikanten Verbesserung der Prognose geführt. In Abwesenheit eines direkten Vergleichs der verschiedenen zur Verfügung stehenden Therapieschemata stehen wir vor der Herausforderung, die optimale Erstlinientherapie für Patient:innen anhand von Biomarkern und klinischen Faktoren zu wählen. Zudem stellt sich vor dem Hintergrund einer zunehmenden Anzahl von Langzeitüberlebenden die Frage nach der notwendigen Dauer der Therapie sowie nach Therapiemöglichkeiten nach Progression unter Immuntherapie.

Der Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren ist Standard in der Erstlinientherapie von Patient:innen mit metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne Erstlinientherapie-relevante Treibermutationen.¹ Multiple Therapieschemata zeigten sich in Phase-III-Studien einer alleinigen platinbasierten Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung von Patient:innen mit metastasiertem NSCLC mit EGFR/ALK-Wildtyp überlegen. Eine Übersicht über die Resultate der Zulassungsstudien bietet die Tab. 1.

Studienlage und Zulassungen

Monotherapien

Für Patient:innen mit NSCLC mit hoher PD-L1-Expression (≥50%) konnte in der Studie KEYNOTE-024 ein anhaltender Überlebensvorteil mit einer Pembrolizumab-Monotherapie gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie gezeigt werden, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 31,9% vs. 16,3% (Gesamtüberleben [OS]: HR: 0,62; 95% CI: 0,48–0,81).² Neben Pembrolizumab ist in der Schweiz Cemiplimab als Monotherapie für NSCLC mit einer hohen PD-L1-Expression zugelassen (OS: HR: 0,57; 95% CI: 0,46–0,71).³

Nie-Raucher waren von der Studie EMPOWER-Lung1 ausgeschlossen und entsprechend lautet die Limitation auf der Spezialitätenliste (keine Vergütung für Nie-Raucher). Nicht zugelassen in der Schweiz trotz positiver Phase-III-Daten ist die Monotherapie mit Atezolizumab (IMpower110: PD-L1 ≥50%; OS: HR: 0,76; 95% CI: 0,54–1,09).⁴

PD-1/PD-L1/Chemotherapie-Kombinationen

Die Studien KEYNOTE-189 und KEYNOTE-407 belegen einen Überlebensvorteil von Pembrolizumab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie für Adeno- bzw. Plattenepithelkarzinome unabhängig von der PD-L1-Expression. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 19,4% vs. 11,3% (OS: HR: 0,60; 95% CI: 0,50–0,72)⁵ bzw. 18,4% vs. 9,7% (OS: HR: 0,71; 95% CI: 0,59–0,83).⁶

Vergleichbare Resultate konnten in der Studie IMpower130 bei nicht plattenepithelial-differenzierten NSCLC für die Kombination aus Atezolizumab, Carboplatin und nab-Paclitaxel gegenüber Chemotherapie gezeigt werden (OS: HR: 0,79; 95% CI: 0,64–0,98).⁷ Atezolizumab und Pembrolizumab sind in der Schweiz in Kombination mit Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung des NSCLC unabhängig von der PD-L1-Expression zugelassen.

PD-L1/CTLA-4-Kombinationstherapien

Die Studie CheckMate227 untersuchte die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab. Im Vergleich zur Chemotherapie führte die kombinierte Immuntherapie zu einer Verlängerung des medianen Überlebens unabhängig von der PD-L1-Expression (PD-L1 ≥1%: HR: 0,77; 95% CI: 0,66–0,91, PD-L1 <1%: HR: 0,65; 95% CI: 0,52–0,81) mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 24% vs. 14% (PD-L1 ≥1) und 19% vs. 7% (PD-L1 <1%).⁸

Die Hinzunahme von zwei Zyklen Chemotherapie zur kombinierten Immuntherapie wirkte sich in der Studie CheckMate9LA im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie positiv aus und führte zu einer 4-Jahres-Überlebensrate von 21% vs. 16% (OS: HR: 0,74; 95% CI: 0,63–0,87).⁹ In Abwesenheit eines direkten Vergleichs von Ipilimumab/Nivolumab und Ipilimumab/Nivolumab+Chemotherapie implizieren die Resultate im studienübergreifenden Vergleich eine ähnliche Wirksamkeit der beiden Therapiestrategien bei höherer Toxizität der Kombination aus Ipilimumab, Nivolumab und Chemotherapie.^8,9 Inwieweit die zusätzliche Chemotherapie zu einer Verringerung der Anzahl an Patient:innen mit einer Frühprogression beiträgt, bleibt ebenfalls unklar.

Vergleichbare Resultate fanden sich in der mehrarmigen POSEIDON-Studie mit einem Überlebensvorteil für die Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab mit vier Zyklen Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie (mOS: HR: 0,77; 95% CI: 0,65–0,92).¹⁰ Die Kombination aus PD-1/PD-L1- und CTLA-4-gerichteter Therapie ist in der Schweiz nicht zugelassen und die Vergütung durch die Krankenkasse erfolgt im Einzelfall auf Grundlage des Artikels 71.

Prädiktive Faktoren – spezielle Patient:innengruppen

In Abwesenheit eines direkten Vergleichs der verschiedenen Therapieschemata gibt es aktuell keinen «Gewinner» und oft bestimmen Verfügbarkeit und Zulassungsstatus den Therapieentscheid. In derFolge möchten wir den Fokus auf Tumor- und Patient:innencharakteristika legen,die in die Entscheidung miteinfliessen können.

PD-L1-Expression ≥50%

Die 5-Jahres-Überlebensraten mit Chemoimmuntherapie (exemplarisch KEYNOTE-189) und Checkpoint-Inhibitor-Monotherapie bei Patient:innen mit PD-L1-hohen NSCLC (KEYNOTE-024) waren vergleichbar (29,6% vs. 31,9%).^2,5

In einer gepoolten Analyse aus zwölf randomisierten Studien mit Pembrolizumab+/–Chemotherapie zeigte sich insgesamt kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Strategien, sodass für die Mehrheit der Patient:innen mit NSCLC und einer hohen PD-L1-Expression eine Checkpoint-Inhibitor-Monotherapie den Behandlungsstandard darstellt. In der Subgruppe der Nie-Raucher fand sich jedoch ein Vorteil einer Chemoimmuntherapie im Vergleich zu einer alleinigen Immuntherapie (HR: 0,39; 95% CI: 0,15–0,98).¹¹

Ein möglicher «confounding bias» besteht in der höheren Prävalenz von Treibermutationen in der Patient:innengruppe der Nie-Raucher, die mit einem schlechteren Ansprechen auf eine Immuntherapie assoziiert sind.¹² Auf der anderen Seite wog der potenziell zusätzliche Nutzen einer Chemotherapie deren Nebenwirkungen bei Patient:innen ≥75 Jahre nicht auf und implizierte im Vergleich zu einer alleinigen Immuntherapie ein verkürztes Überleben (HR: 1,68; 95% CI: 0,69–4,06).¹¹

PD-L1-Expression <1%

Die Langzeitdaten der beiden Chemoimmun-Kombinationsstudien mit Pembrolizumab (KEYNOTE-189 und KEYNOTE-407) zeigen eine deutliche Korrelation des Benefits dieser Therapien in Abhängigkeit vom PD-L1-Status. Bei Patient:innen mit einer PD-L1-Expression ≥50% liegt der prozentuale Anteil der Patient:innen ohne Progression nach fünf Jahren bei 12,8% und 15% mit einer korrespondierenden 5-Jahres-Überlebensrate von 29,6% und 23,3%.^5,6 Im Gegensatz dazu lagen das progressionsfreie Überleben (PFS) über fünf Jahre sowie das 5-Jahres-OS bei Patient:innen mit einer PD-L1-Expression <1% exemplarisch in der KEYNOTE-189-Studie bei 2,4% und 9,6%.⁵

Konträr hierzu findet sich auch im langfristigen Verlauf sowohl der Studie CheckMate227 als auch der Studie CheckMate9LA kaum eine Abhängigkeit des Therapieeffekts der kombinierten PD-1/CTLA-4-Blockade von der PD-L1-Expression.^8,9 Insbesondere Patient:innen mit PD-L1-negativem NSCLC profitierten in den Studien in ähnlichem Ausmass von einer kombinierten Immuntherapie wie Patient:innen mit PD-L1-exprimierenden NSCLC (Tab. 2).

Aufgrund der verschiedenen Designs der Zulassungsstudien, unterschiedlichen Testmethoden zur Bestimmung des PD-L1- Status und unterschiedlichen Cut-offs zur Stratifizierung ergibt sich hieraus keine klare Therapieempfehlung (dies auch bei in der Schweiz fehlender Swissmedic-Zulassung für diese Kombinationstherapien). Bei fehlenden Kontraindikationen ist bei PD-L1-negativen NSCLC eine kombinierte Immuntherapie als Erstlinientherapie auch bei fehlender Zulassung in Hinblick auf die positiven Langzeitüberlebensdaten in Betracht zu ziehen.^1,13

ECOG PS ≥2

Patient:innen mit einem ECOG PS ≥2 bilden eine Subgruppe mit schlechter Prognose und waren von den oben zitierten Zulassungsstudien ausgeschlossen. Somit gibt es letztendlich keine randomisierte Evidenz bezüglich des Einsatzes von Immuncheckpoint-Kombinationstherapien bei diesen Patient:innen.

Die einzige randomisierte Phase-III-Studie, die unter anderem explizit Patient:innen mit einem ECOG PS ≥2 eingeschlossen hat, war die letztes Jahr publizierte IPSOS-Studie. In dieser Studie wurden Patient:innen mit einem ECOG PS ≥2 sowie Patient:innen mit einem ECOG PS 1, die nicht für eine platinhaltige Kombinationschemotherapie qualifizierten, randomisiert mit Atezolizumab oder einer Monochemotherapie (Gemcitabin oder Vinorelbin) behandelt.

Atezolizumab führte in dieser Patient:innengruppe zu einer statistisch signifikanten, aber numerisch insgesamt diskreten Verlängerung des mittleren Überlebens (mOS: 10,3 vs. 9,2 Monate; HR: 0,78; 95% CI: 0,63–0,97).¹⁴ Ein Kritikpunkt an der Studie war insbesondere der für eine Vielzahl an Patient:innen als inadäquat eingestufte Kontrollarm, da gute Daten den Einsatz einer platinbasierten Kombinationschemotherapie (ohne Immuntherapie) bei Patient:innen mit einem ECOG PS von 2 belegen.^15,16

Bezüglich des Einsatzes von PD-1/CTLA-4-gerichteten Kombinationstherapien gibt es prospektive, nichtrandomisierte Evidenz. In der Phase-IIIb-MultikohortenStudie CheckMate817 wurden in der Kohorte A1 Patient:innen mit einem ECOG PS 2 mit Ipilimumab und Nivolumab behandelt, mit einem medianen Überleben von neun Monaten und einer 3-Jahres-Überlebensrate von 18,7%.¹⁷

Konträre Resultate hierzu zeigten sich in der Studie eNErgy, die den Einsatz von Ipilimumab und Nivolumab vs. eine platinhaltige Chemotherapie bei älteren Patient:innen (≥70 Jahre) sowie bei Patient:innen mit einem ECOG PS von 2 untersuchte. In der geplanten Interimsanalyse für «futility» zeigte sich in den Subgruppen der Patient:innen mit einem ECOG PS von 2 ein kürzeres Überleben unter kombinierter Immuntherapie verglichen zur platinbasierten Chemotherapie (mOS: 2,9 vs. 6,1 Monate; p=0,22), was schliesslich zum frühzeitigen Studienabbruch führte.¹⁸

Die ESMO-Guidelines empfehlen für Patient:innen mit einem ECOG PS ≥2 und einem PD-L1 <50% die Durchführung einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie oder einer Mono-Chemotherapie. Für Patient:innen mit einer PD-L1-Expression ≥50% kann eine Checkpoint-Inhibitor-Monotherapie erfolgen, analog zu den Studien für Patient:innen mit einem ECOG PS 0–1.¹ Im klinischen Alltag erfolgt häufig trotz Absenz diesbezüglicher Daten auch bei Patient:innen mit einem PS von 2 der Einsatz einer kombinierten Chemo-Immuntherapie.

Hirnmetastasen

Patient:innen mit Hirnmetastasen waren von den obigen Zulassungsstudien entweder ausgeschlossen oder die Hirnmetastasen mussten asymptomatisch und zumeist vorbehandelt sein.^2–10 Aufgrund der knappen Datenlage kann für dieses Patient:innenkollektiv keine Therapieempfehlung erfolgen.

Das in gepoolten Analysen bzw. Subgruppen ausgewiesene mediane Überleben unter Pembrolizumab+/–Chemotherapie bzw. Ipilimumab+Nivolumab+/–Chemotherapie betrug zwischen 17,4 und 19,7 Monaten und war dem Ergebnis bei einer alleinigen Chemotherapie deutlich überlegen.^19–22 In einer 2023 publizierten Metaanalyse konnte kein klarer Benefit für ein bestimmtes Kombinationsregime in dieser Patient:innenpopulation identifiziert werden.²³

Unklar ist ebenfalls, ob asymptomatische Hirnmetastasen «upfront» bestrahlt werden müssen. In der Phase-II-Studie Atezo-Brain führte der Einsatz von Atezolizumab und Chemotherapie bei Patient:innen mit NSCLC mit unbehandelten asymptomatischen Hirnmetastasen zu einem Ansprechen im ZNS bei 43% der Patient:innen und einem medianen zentralen PFS von 6,9 Monaten.²⁴ Diese Daten unterstützen bei selektionierten Patient:innen mit asymptomatischen zerebralen Metastasen eine initiale alleinige Systemtherapie unter Durchführung engmaschiger bildgebender Kontrollen. Die Therapiestrategie bei diesen Patient:innen sollte unbedingt in einem interdisziplinären Tumorboard festgelegt werden.

Dauer der Therapie

Mit Ausnahme von Atezolizumab in den IMpower-Studien (Erhaltungstherapie mit Atezolizumab zeitlich nicht limitiert) erfolgte die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren in den Zulassungsstudien bis zur Progression oder Beendigung einer zweijährigen Erhaltungstherapie. 5-Jahres-Updates (KEYNOTE-024, KEYNOTE-189, KEYNOTE-407, CheckMate227) belegen, dass ca. 50% der Patient:innen nach komplettierter zweijähriger Therapie im Verlauf eine Progression erleiden.^2,5,6,8

Eine retrospektive Studie, die das Outcome von Patient:innen, bei denen die Immuntherapie über die Dauer von zwei Jahren fortgesetzt wurde, mit dem Outcome von Patient:innen, bei denen die Therapie planmässig nach zwei Jahren beendet wurde, verglich, konnte keinen Überlebensvorteil für eine fortgeführte Therapie aufzeigen.²⁵

Hingegen führte der Abbruch der Therapie mit Nivolumab (mind. eine Vortherapie) nach einem Jahr in der Studie CheckMate153 im Vergleich zu einer zeitlich unbegrenzten Erhaltungstherapie zu einer deutlichen Verschlechterung des progressionsfreien Überlebens (24,7 vs. 9,4 Monate; HR: 0,56; 95% CI: 0,37–0,84) sowie des Gesamtüberlebens («not reached» vs. 32,5 Monate; HR: 0,61; 95% CI: 0,37–0,99).²⁶

In der Studie DICIPLE wurden Patient:innen, die nach 6-monatiger Therapie mit Ipilimumab und Nivolumab eine stabile Erkrankungssituation aufwiesen, randomisiert weiterbehandelt oder die Therapie wurde beendet und bei einer Progression wiederaufgenommen («stop and go»). Die Studie zeigte vielversprechende erste Resultate ohne Zeichen einer Unterlegenheit der «Stop and go»-Strategie. Aufgrund der fehlenden Zulassung für die Kombinationstherapie in Europa wurde die Studie vom Sponsor frühzeitig beendet.²⁷

Die DIAL-Studie untersucht aktuell eine «Stop and go»-Strategie für den Einsatz von Pembrolizumab und Pemetrexed für Patient:innen mit dokumentierter Krankheitskontrolle nach sechsmonatiger Therapie (NCT05255302).

Therapie nach Progression

Bei Fehlen einer therapeutisch angehbaren Treibermutation in der zweiten Therapielinie (KRASG12C, Exon-20-Insertionsmutation, HER-2) besteht die Standardtherapie in der Zweitlinie nach Progression nach einer platinhaltigen Chemoimmuntherapie weiterhin in der Durchführung einer Chemotherapie mit einem Taxan+/– VEGF-Inhibitor.^1,28

Im Falle einer vorangegangenen guten Wirksamkeit kann auch eine Reexposition mit einer platinhaltigen Chemotherapie erwogen werden. Für Patient:innen, die nach Abschluss einer zweijährigen Immunerhaltungstherapie einen Progress erleiden, belegen retrospektive Daten eine Antitumoraktivität einer Rechallengemit Immuntherapie und erlauben, dies somit ebenfalls als therapeutische Option zu evaluieren.²⁹

Zahlreiche Onkologika befinden sich aktuell in Testung für den Einsatz nach Progression unter Immuntherapie, insbesondere diverse Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC). Datopotamab-Deruxtecan war Docetaxel bei Einsatz nach Progression unter vorangegangener platinhaltiger Chemo-Immuntherapie (sowie zusätzlich einer zielgerichteten Therapie bei Vorliegen einer Treibermutation) in der Studie TROPION-Lung01 leicht überlegen mit einem PFS von 4,4 Monaten vs. 3,7 Monate (HR: 0,62; 95% CI: 0,62–0,91). Der Unterschied beruht primär auf der besseren Wirksamkeit bei nicht plattenepithelialdifferenzierten Tumoren (PFS: 5,6 vs. 3,7 Monate; HR: 0,63; 95% CI: 0,51–0,78).³⁰

Gemäss kürzlich erschienenen Pressemitteilungen fielen die Phase-III-Studien EVOKE-01 zum Einsatz von Sacituzumab-Govitecan vs. Docetaxel in der zweiten Therapielinie (primärer Endpunkt: OS) sowie CARMEN-LC03 zum Einsatz von Tusamitamab Ravtansine negativ aus (primärer Endpunkt: PFS).^31,32

Neben ADC werden auch diverse neuere Immunkombinationen in aktuell noch frühen Phase-I/II-Studien untersucht.³³

Literatur: