Adipositastherapie und ein neuer Gesichtspunkt im Diabetesmanagement

Die Adipositastherapie verfolgt neben einer Gewichtsreduktion auch eine Verbesserung, allenfalls sogar Remission der kardiovaskulären Risikofaktoren und des Diabetes sowie eine Zunahme der Lebensqualität. Zumindest kurzfristig können die Ziele auch mit einem multidisziplinären konservativen Ansatz erreicht werden. Mit den bariatrischen Interventionen werden auch langfristig gute Erfolge erzielt. Allerdings gibt es Unterschiede zwischen den Verfahren, wie an der virtuellen Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie (SGED) zu erfahren war. Im Fokus aktueller Behandlungsstrategien bei Diabetes steht die Normalisierung des HbA_1c. Noch wichtiger scheint zu sein, wie Prof. Dr. med. Marc Donath eindrücklich aufzeigte, dass der Körper die überschüssige Glukose definitiv loswird, da diese proinflammatorisch wirkt. Die zukünftige Diabetestherapie könnte deshalb auch antiinflammatorische Medikamente beinhalten.

Konservative Therapien zur Gewichtsreduktion basieren grösstenteils auf Diät und körperlicher Aktivität und werden der Adipositas, einer chronischen, komplexen und multifaktoriell bedingten Erkrankung, nicht gerecht.

Gesteuert wird das Essverhalten durch den Kortex, das limbische System und den Hypothalamus. Häufige Trigger für eine Gewichtszunahme sind psychologische Aspekte, vor allem Essstörungen, aber auch Angst oder Depressionen. Das Körpergewicht wird darüber hinaus durch soziokulturelle Faktoren, Medikamente, Bildung usw. beeinflusst. «Auf diese Faktoren muss man bei der Behandlung fokussieren», sagte Prof. Dr. med. Zoltan Pataky vom Universitätsspital Genf.

Vielversprechende Erfahrungen wurden in Genf mit einem multidisziplinären Programm gemacht, bei dem die Teilnehmer während eines Jahres in Workshops und Einzelsitzungen geschult und parallel dazu von ihrem Hausarzt evaluiert wurden.¹ Die Intervention führte bei 40% der Teilnehmer zur Gewichtsreduktion, bei 45% zur Gewichtsstabilisierung und bei 15% zu einer Gewichtszunahme. Der Anteil an Patienten mit einem metabolischen Syndrom wurde von 88% zu Beginn auf 25% nach der Intervention reduziert. Mit Ausnahme von Angst konnten alle psychologischen Störungen, die mit dem Auftreten einer Essstörung assoziiert waren, durch eine Gewichtsreduktion signifikant verbessert werden. Das Gleiche galt für die Lebensqualität. In vielen Fällen war die Stabilisierung des Körpergewichts ausreichend, um eine Verbesserung der psychologischen Parameter zu erzielen. «Das Gewicht muss also nicht immer reduziert werden, um das Wohlbefinden der Menschen zu verbessern», sagte Pataky.

Auch für die Verbesserung der kardiometabolischen Situation von Patienten mit Adipositas reicht oft schon ein geringer Gewichtsverlust. Wie eine aktuelle Studie bei Patienten mit Adipositas und Diabetes zeigte, konnte durch eine intensive Lifestyle-Intervention bei den Teilnehmern eine Gewichtsreduktion von 5–15% erzielt werden.² Bei ca. 60% der Teilnehmer in der Interventionsgruppe kam es im Verlauf eines Jahres zu einer Diabetesremission, verglichen mit 12% in der Kontrollgruppe. Eine Untersuchung der nationalen RISC-Kohorte demonstriert, dass eine Abnahme des BMI um einen Punkt (–1kg/m²) eine Reduktion um zwei kardiovaskuläre (CV) Risikofaktoren zufolge hatte. Ein Anstieg des Körpergewichts war dagegen mit einer Zunahme der CV Risikofaktoren verbunden (Abb. 1).³

Im Unterschied zu anderen europäischen Ländern und den USA sind mit Liraglutid und Orlistat in der Schweiz lediglich zwei Wirkstoffe zur Gewichtsreduktion zugelassen. Der GLP-1-Rezeptoragonist (GLP-1-RA) Liraglutid führt zu einer Zunahme der Sättigung und zu Völlegefühl, parallel dazu nimmt die Insulinausschüttung zu und die Glukagonsekretion ab. Nach einer dreijährigen Behandlung mit dem GLP-1-RA hatte knapp die Hälfte der Patienten mehr als 5% ihres Körpergewichts verloren und ca. 35% mehr als 10–15%.⁴ Gespannt sein darf man auf die finalen Resultate einer Phase-II-Studie mit Semaglutid. Wie die vorläufigen Ergebnisse zeigten, betrug der Gewichtsverlust nach einer einjährigen Behandlungsdauer 18%.⁵

Zahl bariatrischer Operationen steigt weiter an

Die operative Adipositasbehandlung hat in den letzten Jahren stark zugenommen. Weltweit werden aktuell ca. 1 Million bariatrische Eingriffe pro Jahr durchgeführt.⁶ «Das sind weniger als 1 Prozent der potenziellen Kandidaten», sagte Prof. Dr. med. Ralph Peterli vom Universitären Bauchzentrum Clarunis in Basel. Allerdings zeigt sich in den Ländern Europas ein sehr unterschiedliches Bild: An der Spitze liegt Schweden mit 77,9 Eingriffen pro 100000 Einwohner, während Deutschland mit 8,8/100000 das Schlusslicht bildet. Die Schweiz liegt mit 42,4/100000 im Mittelfeld.

Von den ca. 5000 bariatrischen Eingriffe, die pro Jahr in der Schweiz durchgeführt werden, sind 80% Magenbypass-Operationen. Die übrigen Operationen entfallen auf Magenband-Operationen, Schlauchgastrektomien und bilio-pankreatische Diversionen. Die Indikation für einen bariatrischen Eingriff ist gemäss den Guidelines der SMOB (Swiss Society for the Study of Morbid Obesity) ab einem BMI von 35kg/m² gegeben. Zusätzlich müssen adäquate Versuche, das Gewicht zu reduzieren, während zwei Jahren erfolglos gewesen sein.⁷ «Wissenschaftlich begründet ist dieser Zusatz nicht», sagte Peterli. Um zu verhindern, dass die bariatrische Chirurgie als Erstlinienbehandlung betrachtet werde, halte man aber daran fest. Die Antwort des BAG auf ein Gesuch der SGED und der SMOB, die Indikation für einen bariatrischen Eingriff auf Patienten mit schwer einstellbarem Diabetes mellitus Typ 2 und einem BMI von 30–35kg/m² auszudehnen, ist noch hängig.

Magenbypass-Operationen oder Schlauchgastrektomie?

Ein wichtiger Parameter, um die Operationsmethoden miteinander zu vergleichen, ist die Gewichtsreduktion. Dabei ist wegen der unterschiedlichen Quantifizierungen eine gewisse Vorsicht geboten. Am häufigsten werden der «excessive weight loss» (EWL) oder der «excessive BMI loss» (EBMIL) verwendet, d.h. die durch die Operation erzielte prozentuale Abnahme des präoperativen Übergewichts resp. des überschüssigen BMI. Erhoben wird aber auch der Einfluss auf die Komorbiditäten, die adipositasassoziierte Morbidität und Mortalität, die Lebensqualität und die Sicherheit der durchgeführten Eingriffe.

Wie verschiedene randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zeigen, sind die Magenbypass-Operationen bezüglich der Gewichtsreduktion den Schlauchgastrektomien überlegen. Zu diesem Ergebnis kam auch eine gemeinsame Datenanalyse der Swiss Multicenter Bypass or Sleeve Study (SM-BOSS) und der finnischen SLEEVEPASS-Studie.⁸ Die Magenbypass-Operation führte darüber hinaus häufiger zur Remission von Dyslipidämien und arteriellen Hypertonien. Keine Unterschiede konnten bezüglich der Diabetesremission oder der Lebensqualität zwischen den Verfahren festgestellt werden.

Zahlreiche RCT bestätigen, dass die bariatrischen Interventionen im Vergleich zur Standardtherapie zu einer hervorragenden glykämischen Kontrolle und Reduktion des kardiovaskulären Risikos führen.⁹ In der schwedischen SOS-Studie beispielsweise hatten die Studienteilnehmer 2 Jahre nach dem bariatrischen Eingriff mehr als 23% ihres Gewichts verloren, während das Körpergewicht in der Kontrollgruppe (Standardtherapie) nahezu unverändert blieb.¹⁰ Im Langzeit-Follow-up der SOS-Studie zeigte sich eine Zunahme der körperlichen Aktivität und Lebensqualität der Betroffenen, gleichzeitig nahmen die Gesamtmortalität und die Inzidenz von Diabetes und Malignomen bei Frauen ab.

Magenband-Operationen im Langzeitverlauf wenig erfolgreich

Ernüchternder sind die Langzeitresultate einer Schweizer Untersuchung mit über 400 Patienten, die mit einem Magenband versorgt wurden.¹¹ Wie die retrospektive Analyse zeigte, verfügten nach einem durchschnittlichen Follow-up von 13 Jahren nur noch 30% über ein Magenband. Davon hatte die Hälfte ein gutes bis sehr gutes Outcome. In den übrigen Fällen wurde das Magenband durch ein anderes bariatrisches Verfahren ersetzt oder ersatzlos entfernt. «Wegen der niedrigen Erfolgsrate wird der Eingriff am Bauchzentrum Clarunis nicht mehr durchgeführt», sagte Peterli.

Exzellente Langzeitergebnisse wurden mittels Magenbypass-Operation in einer Genfer Kohorte mit ca. 650 Patienten erzielt. Der initiale Gewichtsverlust von 30% hielt während des 10-jährigen Follow-ups an und die Patienten profitierten von einer signifikanten Verbesserung der Komorbiditäten und der Lebensqualität.¹² Die Reoperationsrate betrug 15%.

«Ein Allheimittel ist die bariatrische Chirurgie aber nicht», sagte Peterli mit Verweis auf die 33 Todesfälle in der Kohorte, von denen fünf auf einen Suizid zurückzuführen waren.

Zu den Langzeitkomplikationen, die nach der Magenbypass-Operation beobachtet wurden, gehörten u.a. peptische Ulzera, Darmobstruktionen und Dumping-Symptome. Die 30-Tages-Mortalität nach bariatrischen Eingriffen ist niedrig und gemäss dem Spezialisten «mit einer Cholezystektomie vergleichbar». Die Häufigkeit der Komplikationen ist zudem von der Anzahl der durchgeführten bariatrischen Eingriffe abhängig: Je mehr Interventionen durchgeführt wurden, desto weniger Komplikationen traten auf.

Typ-2-Diabetes: ein Schutz vor Überfütterung?

Zu viel Zucker ist schädlich für den Körper. Den indirekten Beweis dafür liefern die SGLT2-Inhibitoren (SGLT2-I), deren Einsatz über die antidiabetische Therapie hinaus in der Herzinsuffizienzbehandlung diskutiert wird. Hauptverantwortlich für die Wirkung der SGLT2-I bei Patienten mit Diabetes mellitus und Prädiabetes scheint die vermehrte Ausscheidung von Glukose mit dem Urin zu sein. «Der gleiche Mechanismus ist vermutlich auch für die positiven kardialen Effekte der SGLT2-I verantwortlich», sagte Prof. Dr. med. Marc Donath vom Universitätsspital Basel an der SGED-Jahresversammlung. In vitro konnte gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber Glukose bei Kardiomyozyten zur Zellschädigung und Apoptose führt.¹³

Die Insulinresistenz, die Glukosurie und die abnehmende Insulinproduktion, die im Rahmen eines Diabetes mellitus auftreten, könnten aus Sicht des Spezialisten eine Reaktion sein, um den Körper vor zu viel Glukose und vor der Glukotoxizität zu schützen.

Die Frage, wie das HbA_1c gesenkt wird, ist von Bedeutung

Die aktuellen Behandlungsstrategien bei Diabetes richten sich nach dem HbA_1c. Dieses zeigt aber lediglich an, wie viel Glukose sich in der Zirkulation befindet. Wo die Glukose gespeichert wird und mit welchen Konsequenzen, wird an Komorbiditäten wie Adipositas, Nephro- oder Retinopathien etc. sichtbar. Zukünftige Behandlungsstrategien sollten deshalb stärker darauf fokussieren, mit welchen Mitteln die HbA_1c-Werte normalisiert werden. «Im Unterschied zur Insulintherapie wird der Körper durch die Einnahme von GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA) und SGLT2-I vor der schädlichen Wirkung von Glukose geschützt», sagte Donath. Die Wirkung der SGLT2-Hemmung wurde vor vielen Jahren im Tiermodell untersucht.¹⁴ Dabei konnte zunächst gezeigt werden, dass die pankreatischen Inselzellen auf erhöhte Glukosewerte mit der Ausschüttung des proinflammatorischen Zytokins Interleukin(IL)-1-beta reagieren. Die Hemmung der renalen Rückresporption der Glukose mittels Phlorizin, des Vorläufers der modernen SGLT2-I, führte nicht nur zu einer Normalisierung der Blutzuckerspiegel, sondern auch zu einer Abnahme von IL-1-beta.

Aus heutiger Sicht könnte die zukünftige Behandlung gemäss Donath folgendermassen aussehen (Abb. 2): Patienten mit Übergewicht werden mittels Lifestyle-Modifikation, gegebenenfalls mit Unterstützung von GLP-1-RA, behandelt, solche mit einer Hyperglykämie und Dyslipidämie mit SGLT2-I. Und um das Auftreten von Schäden durch die erhöhte Glukoseexposition, beispielsweise infolge unzureichender Blutzuckerkontrolle oder im Rahmen einer Insulintherapie, zu verhindern, könnte die finale Therapieoption eine Behandlung mit Antikörpern gegen IL-1-beta sein.¹⁵

Evil Twins: Diabetes mellitus und Covid-19

Erhöhte IL-1-beta-Werte findet man auch bei einer schweren Covid-19-Erkrankung mit systemischer Hyperinflammation. Diese Gemeinsamkeit erklärt vielleicht, warum Diabetiker, die an Covid-19 erkranken, ein deutlich erhöhtes Mortalitätsrisiko haben. Unterstützt wird diese Hypothese durch eine retrospektive Analyse, die zeigte, dass ein gut eingestellter Blutzucker bei diesen Patienten mit einer deutlich niedrigeren Mortalitätsrate einherging als eine schlechte Blutzuckerkontrolle.¹⁶ «Unser derzeitiges Dilemma ist, dass wir nicht wissen, wie wir Patienten mit Covid-19 und Diabetes behandeln sollen», sagte Donath. Die effektivste Methode, um zu hohe Blutzuckerwerte im klinischen Setting zu senken, wäre Insulin. Eine aktuelle Untersuchung zeigte nun aber, dass die Behandlung mit Insulin bei Patienten mit Diabetes und Covid-19 mit einer signifikant höheren Sterblichkeit assoziiert ist.¹⁷ Eine mögliche Erklärung wäre, dass das Insulin den durch den Diabetes ausgelösten metabolischen Zellstress und die durch Covid-19 hervorgerufene überschiessende Entzündungsreaktion weiter verstärkt und damit zu weiteren Organschäden beiträgt (Abb. 3).¹⁸

Eine laufende Studie untersucht nun die Wirkung von SGLT2-I bei Patienten mit DM und Covid-19. Am Universitätsspital Basel wurde zudem eine Studie mit dem Anti-IL-1-beta-Antikörper Canakinumab gestartet. «Unsere Hypothese ist, dass man durch die Blockade von IL-1-beta den Beginn einer Hyperinflammation verhindern und gleichzeitig die Blutzuckerkontrolle verbessern kann», so Donath.

Quelle:

Virtuelle Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie (SGED), 12. und 13. November 2020

Literatur: