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Die eosinophile Ösophagitis – „das Asthma der Speiseröhre“
<p class="article-intro">Die eosinophile Ösophagitis (EoE) wurde erst vor etwa zwei Dekaden als eigenständiges Krankheitsbild erkannt und beschrieben. Mit weiterhin deutlich steigender Prävalenz stellt sie bereits heute die häufigste Ursache von Dysphagie und Bolusimpaktationen dar. Im Rahmen einer nicht selten schleichend auftretenden Symptomatik mit Beschwerden beim Schlucken solider Speisen sollte frühzeitig an dieses Krankheitsbild gedacht werden, um eine gezielte Symptomlinderung zu ermöglichen und Spätschäden am Ösophagus zu verhindern.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Bei jeder schleichend auftretenden Dysphagie für feste Speisen sollte differenzialdiagnostisch an die EoE gedacht werden.</li> <li>Angesichts der eventuell im Frühstadium gerade für das endoskopische ungeübte Auge nur sehr subtilen Veränderungen sollten bei entsprechendem ­Verdacht zwingend Biopsien vom distalen und proximalen Ösophagus entnommen/angefordert werden.</li> <li>Der typische EoE-Patient ist 10–40 Jahre alt, männlich, Kaukasier und hat nicht selten eine Atopie in der Anamnese. Allerdings kommt die Erkrankung in nahezu allen Altersgruppen und auch bei Frauen (♀:♂ ca. 3:1) vor.</li> <li>„DDD – drugs, diet, dilation“ repräsentieren die prinzipiellen Therapieoptionen.</li> <li>Bisher gibt es noch keine für die EoE zugelassene medikamentöse Therapie. Neben PPI (für die Subgruppe der PPI-REE) haben sich klinisch topische Steroide sowohl als Akut- als auch als Langzeittherapie ­(praktisch frei von Langzeit­nebenwirkungen) bewährt.</li> </ul> </div> <p>In den letzten Jahren ist es zu einem sprunghaften Anstieg der wissenschaftlichen Publikationen über die eosinophile Ösophagitis (EoE) und der allgemeinen Aufmerksamkeit für dieses Krankheitsbild gekommen. Erstmals wurde das Krankheitsbild in den 1990er-Jahren beschrieben, und zwar etwa zeitgleich in den USA durch Stephen Attwood<sup>1</sup> und in der Schweiz durch Alex Straumann<sup>2</sup>. Zuvor gab es lediglich vereinzelte Fallberichte, die eine auffällige Häufung von eosinophilen Granulozyten im Ösophagus beschrieben haben, was meistens anderweitigen Ursachen, allen voran der gastroösophagealen Refluxerkrankung (GERD), zugeschrieben wurde. In diesem Zusammenhang sind bereits die Titel der beiden erstbeschreibenden Arbeiten insofern von einer aussagekräftigen Prägnanz, als sie bereits früh eine Einordnung als separate pathologische Entität eingefordert (Esophageal eosinophilia with dysphagia. A distinct clinicopathologic syndrome, Attwood et al<sup>1</sup>) und gleichzeitig markante Charakteristika beschrieben haben, die bis heute ihre Gültigkeit behalten haben (Idiopathic eosinophilic esophagitis: a frequently overlooked disease with typical clinical aspects and discrete endoscopic findings, Straumann et al<sup>2</sup>). Bezüglich der Ätiopathogenese haben sich zwar zahlreiche neue Erkenntnisse ergeben, von einem Umsturz des Attributs idiopathisch ist man jedoch noch einiges entfernt. Auch gilt weiterhin, dass die Erkrankung häufig übersehen oder zumindest zu spät diagnostiziert wird, was neben dem noch immer unzureichenden Wissensstand von Ärzten auch an den mitunter nur sehr subtilen bzw. gar fehlenden endoskopisch sichtbaren Veränderungen liegt sowie einer klinischen Symptomatologie, welche bei ungenügend präziser Anamnese leicht vorschnell einer Refluxerkrankung bzw. funktionellen Genese zugeschrieben werden kann.</p> <h2>Pathogenese: Autoimmunerkrankung oder Allergie?</h2> <p>Die Einordnung der EoE als autoimmune versus allergische Erkrankung war und ist Gegenstand von Diskussionen. Mittlerweile gibt es aber doch viele Hinweise, dass es sich um eine nicht IgE-vermittelte Nahrungsmittelallergie handelt. Bekannt ist zudem eine familiäre Häufung. Auch wurden verschiedene genetische Risiko- faktoren („single-nucleotide polymor- phisms“, SNP) identifiziert, die mit der Entwicklung einer EoE assoziiert sind. Diese genetischen Abnormitäten erklären zwar den gehäuften Befall des männlichen Geschlechts (75 % der EoE-Patienten sind Männer), dennoch ist bis anhin kein einzelner genetischer Faktor mit ausreichender Risikoerhöhung für eine dia­gnostische Implikation bekannt. Eine Schrankenstörung (Defekt in der „mucosal barrier“) ähnlich dem pathogenetischen Modell bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen mit konsekutiver Penetration von (Nahrungs-)Antigenen und Stimulation bzw. inadäquater Reaktion des Immunsystems scheint ebenfalls eine Rolle zu spielen. Die Tatsache, dass sich bei EoE-Patienten in Remission eine zuvor messbare Schrankenstörung deutlich bessert bzw. gar normalisiert, spricht jedoch dagegen, dass es sich hier um einen primären pathogenetischen Faktor handelt. Als Antwort auf die in der Überschrift dieses Absatzes gestellte Frage kann die Literatur der letzten Jahre dahingehend zusammengefasst werden, dass sich aufgrund der wichtigen Rolle bestimmter Zytokine (IL-4, IL-5, IL-14, TNF-α) sowie einer inflammatorischen Antwort vom Typ TH2 zunehmend herauskristallisiert, dass die EoE eine allergische Erkrankung ist. Letzteres wird zusätzlich durch die wachsende Datenlage zum therapeutischen Erfolg von Eliminationsdiäten untermauert, wohingegen etwa der therapeutische Effekt einer diätetischen Modifikation bei klassischen immunvermittelten gastrointestinalen Erkrankungen wie dem M. Crohn nach wie vor zumindest bei Erwachsenen unzureichend belegt ist.</p> <h2>Symptome und Definition</h2> <p>Während bei Kindern die Symptome uncharakteristisch sind und retrosternale Schmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Regurgitation und Nahrungsverweigerung mit konsekutiver Gedeihstörung dominieren, stehen bei Erwachsenen Zeichen der ösophagealen Dysfunktion klar im Vordergrund. Leitsymptom ist die Dysphagie für geformte Speisen, was sich in einem unangenehmen Oppressionsgefühl beim Schlucken, Hochwürgen, der Notwendigkeit von Nachtrinken, dem Meiden von bestimmten Speisen (z.B. trockener Reis, Fleisch) bis hin zu kompletten Bolusob­struktionen präsentieren kann. Mittlerweile ist die EoE die häufigste Ursache von Bolusobstruktionen, welche einer notfallmäßigen endoskopischen Intervention zugeführt werden müssen (>1/4 aller Fälle), noch vor den bekannten strukturellen ösophagealen Ursachen Schatzki-Ring, peptische Strikturen bzw. Ösophaguskar- zinom.<sup>3</sup><br />Angesichts eines oft schleichenden Verlaufs mit oft nur schwer vom Patienten zu definierendem Symptombeginn ist die Anamnese in frühen Stadien nicht selten subtil, sodass eventuell einzig eine länger vorangehende erzwungene Reduktion der Essgeschwindigkeit auffällig sein kann. Weitere gastrointestinale Symptome können refluxartige oder dyspeptische Beschwerden sein. Das gelegentlich angegebene retrosternale Brennen hat im Unterschied zum klassischen Reflux oft nicht die typische, von unten aufsteigende Dimension. Auch mehr oder minder typische Refluxbeschwerden können bei EoE-Patienten vorkommen, die oft kein suffizientes Ansprechen auf eine Säureblockade zeigen. <br />Die EoE wird immer kombiniert klinisch-pathologisch definiert als:<sup>4–6</sup></p> <ul> <li><span class="Copy">klinische Symptome im Zusammenhang mit ösophagealer Dysfunktion</span></li> <li><span class="Copy">prädominant eosinophile Inflammation in Ösophagusbiopsien mit mikroskopisch ≥15 Eosinophilen pro hochauflösendem Gesichtsfeld (Vergrößerung 400x)</span></li> <li><span class="Copy"> isolierte Eosinophileninfiltration im Ösophagus</span></li> <li><span class="Copy"> Persistenz nach einem PPI-Therapieversuch (dieses Kriterium kann als obsolet angesehen werden, da ein Ansprechen nach neuerem Verständnis NICHT im Widerspruch zur iagnose einer EoE steht, sondern mit der PPI-REE eine Form der EoE zu identifizieren vermag</span><sup>6</sup>)</li> <li><span class="Copy"> Ausschluss von sekundären Ursachen der Eosinophilie (z.B. Zöliakie, M. Crohn, Infektionen, Hypereosinophilie-Syndrome, Achalasie, Medikamentenhypersensitivität, Pemphigus)</span></li> <li><span class="Copy"> Ansprechen auf eine Therapie mit topischen Steroiden oder Eliminationsdiät (supportives, aber nicht zur Diagnosestellung notwendiges Kriterium)</span></li> </ul> <h2>Diagnose</h2> <p>Bisher gibt es keine diagnostisch wegweisenden Laborparameter. Eine Eosinophilie im peripheren Blutbild (meist milde ausgeprägt) kann auftreten, ebenso eine Erhöhung des IgE. Das Auftreten einer EoE oder sonstiger allergischer Erkrankungen in der Familienanamnese oder der persönlichen Vorgeschichte (z.B. orales Allergiesyndrom, Asthma bronchiale, al- lergische Pollinose) kann zwar wertvolle Hinweise liefern, hat aber per se ebenfalls keine Wertigkeit in der Diagnosestellung. Aus der oben erwähnten Definition wird deutlich, dass neben einer präzisen Anamnese mit Erfragen der Symptome einer ösophagealen Dysfunktion der Endoskopie und der Histologie eine Schlüsselrolle zukommt. <br />Beim Vollbild der Erkrankung findet man einen recht typischen Aspekt (Abb. 1) mit der charakteristischen pathologisch vulnerablen und fragilen Mukosa („Krepppapier-Mukosa“). Für klinische Studien wurde ein endoskopischer Score entwickelt und validiert, der sogenannte EREFS-Score. Dieser ist nicht nur relativ einfach in der Anwendung, sondern transportiert gleichzeitig ein Akronym mit den wichtigsten pathologisch-endoskopischen Abnormitäten: Ödem („Edema“), Querrillenbildung („Trachealisierung“, „Rings“), weißliche Exsudate (oft sehr fein, teils stecknadelkopfartig; können mit einem Soor verwechselt werden, entsprechen histologisch Mikroabszedierungen von Eosinophilen; „Exudates“), Längsfurchung („Furrows“) und Strikturen („Strictures“). Es muss betont werden, dass die Veränderungen mitunter sehr subtil sind und gerade dann auch von Gastroenterologen übersehen werden können, besonders wenn wenig Erfahrung mit dem Krankheitsbild vorhanden ist und nicht aktiv danach gesucht wird. Auch eine endoskopisch völlig normal anmutende Ösophagusmukosa kann typische histopathologische EoE-Kriterien erfüllen, weshalb im Zweifelsfall unbedingt biopsiert werden muss, und zwar getrennt im distalen und im proximalen Ösophagus (Letzteres ist wichtig, um eine differenzialdiagnostisch mögliche, meist milde Eosinophilie im Rahmen einer Refluxerkrankung abgrenzen zu können). Aufgrund des Gesagten ist es also dringend zu empfehlen, einen Patienten mit Anamnese und Klinik, die kompatibel sind mit einer EoE, persistierenden Beschwerden und „unauffälliger“ vorangegangener Endoskopie für eine zweite endoskopische Abklärung zu überweisen – idealerweise mit gezielter Fragestellung nach EoE –, falls bei der ersten Endoskopie keine ösophagealen Biopsien entnommen worden sind.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Infekt_1701_Weblinks_s35.jpg" alt="" width="1419" height="642" /></p> <h2>Therapie</h2> <p>Gemäß den diagnostischen Kriterien empfiehlt sich bei Erstdiagnose ein Therapieversuch mit einem hoch dosierten Protonenpumpeninhibitor (PPI), um eine sogenannte PPI-REE („PPI-responsive esophageal eosinophilia“) zu identifizieren. Entgegen früheren Annahmen dienen dieser Therapieversuch und ein potenzielles Ansprechen auf PPI nicht der Abgrenzung zur Refluxerkrankung. Vielmehr haben diverse epidemiologische, endoskopische und molekulargenetische Untersuchungen der letzten Jahre zeigen können, dass es sich bei der PPI-REE um eine eigentliche EoE handelt, die eben im Gegensatz zum klassischen Verständnis der EoE auf PPI anspricht. Gemäss unserer Erfahrung ist allerdings gerade das Langzeit- ansprechen der EoE-Fälle mit initialer „response“ auf PPI nur eher selten genügend. <br />Wenngleich die Wirksamkeit von topischen Steroiden – diese sollten geschluckt und NICHT inhaliert werden, vorzugsweise 2x täglich nach den Hauptmahlzeiten und dem Zähneputzen als „ritualisierte“ Einnahme – bestens etabliert und in Studien dokumentiert ist, gibt es bis heute noch kein für die EoE zugelassenes Präparat bzw. keine eigens angefertigte Galenik. Dies wird sich aller Voraussicht nach in naher Zukunft nach Abschluss entsprechender Phase-III-Studien ändern, sodass mit einer Zulassung eines Budesonid-haltigen viskösen Sirups bzw. eher noch einer Brausetablette<sup>7</sup> gerechnet werden darf. <br />Bisher ist die Datenlage zur medikamentösen Therapie bei der relativ kleinen Gruppe der „non-responder“ auf PPI und/oder topische Steroide (ca. 10–30 % ) ungenügend. Erste Biologika wurden bzw. werden getestet. Am vielversprechendsten erscheint aktuell nach erfolgreicher Phase-II-Studie ein Antikörper gegen IL-13. Die diätetische Therapie wird zunehmend in Anbetracht der pathogenetischen Grundlage einer Nahrungsmittelallergie erforscht. Am besten etabliert ist die sogenannte „six food elimination diet“ (Milch, Weizen, Soja, Eier, Nüsse, Fisch).<sup>8</sup> Die ini­tial komplette Elimination aller sechs Nahrungsmittelgruppen und die konsekutive Wiedereinführung unter klinischer/endoskopischer/histologischer Kontrolle sind allerdings ziemlich einschneidend und aufwendig, zumal mittels Allergie- testung das relevante Agens individuell leider nicht identifiziert werden kann.8 Es liegt somit auf der Hand, weniger einschneidende Eliminationsdiäten mit nur vier, zwei oder gar nur einem potenziellen Auslöser zu erforschen. <br />Die mechanische Therapie in Form von Bougierungen oder Ballondilatationen kommt in späteren Stadien der Erkrankung mit fibrosierenden Stenosierungen im Ösophagus, welche auf die vorangehenden Therapieoptionen nicht mehr ansprechen, zum Tragen. Wenngleich das Ziel einer möglichst frühzeitigen Erkennung und Behandlung der Erkrankung eben das Verhindern derartiger Spätschäden ist, konnte gezeigt werden, dass Dilatationen sowohl effektiv als auch sicher sind.<sup>9</sup></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p class="Kasten-Fazit">Nach wie vor gibt es bei dieser noch vergleichsweise jungen, ­chronisch-inflammatorischen und hochwahrscheinlich primär allergisch bedingten Erkrankung des Ösophagus zahlreiche offene ­Fragen. Soll die Eliminationsdiät oder die Pharmakotherapie an erster Stelle stehen (oder auch eine Kombination von beidem, zumindest bei refraktären Symptomen)? Kombination von PPI und topischen Steroiden bei einem Teil der Patienten? Was ist die ideale Zeitdauer der Erhaltungstherapie? Bei welchen Patienten kann diese ausgeschlichen werden? Wer benötigt eine langjährige Erhaltungstherapie und in welcher Dosierung? Wie sollen refraktäre Patienten behandelt werden? Lassen sich Langzeitschäden wie etwa fibrosierende Strikturen und eine irreversible Motilitätsstörung durch eine adäquate Therapie verhindern? Gibt es eventuell längerfristig ein erhöhtes Langzeitrisiko für ösophageale Neoplasien? Zur Klärung dieser zahlreichen wichtigen Fragen wäre es wünschenswert, EoE-Patienten in Kohortenstudien einzuschließen. Weiterhin erscheint es zurzeit noch empfehlenswert, EoE-Patienten mit komplexen ­Verläufen einem spezialisierten Zentrum zuzuweisen.</p> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Attwood SE et al: Esophageal eosinophilia with dysphagia. A distinct clinicopathologic syndrome. Dig Dis Sci 1993; 38: 109-16 <strong>2</strong> Straumann A et al: Idiopathic eosinophilic esophagitis: a frequently overlooked disease with typical clinical aspects and discrete endoscopic findings. Schweiz Med Wochenschr 1994; 124: 1419-29 <strong>3</strong> Sengupta N et al: The clinical predictors of aetiology and complications among 173 patients presenting to the emergency ­department with oesophageal food bolus impaction from 2004-2014. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 91-8 <strong>4</strong> Liacouras CA et al: Eosinophilic esophagitis: updated consensus recommendations for children and adults. J ­Allergy Clin Immunol 2011; 128: 3-20 <strong>5</strong> Dellon ES et al: ACG clinical guideline: evidence based approach to the dia­gnosis and management of esophageal eosinophilia and eosinophilic esophagitis (EoE). Am J Gastroenterol 2013; 108: 679-92 <strong>6</strong> Molina-Infante J et al: Proton pump inhibitor-responsive oesophageal eosinophilia: an entity challenging current diagnostic criteria for eosinophilic oesophagitis. Gut 2016; 65: 524-31 <strong>7</strong> Miehlke S et al: A randomised, ­double-blind trial comparing budesonide formulations and dosages for short-term treatment of eosinophilic ­oesophagitis. Gut 2016; 65: 390-9 <strong>8</strong> Gonsalves N et al: ­Elimination diet effectively treats eosinophilic esophagitis in adults; food reintroduction identifies causative factors. Gastroenterology 2012; 142: 1451-9 <strong>9</strong> Schoepfer AM et al: Esophageal dilation in eosinophilic esophagitis: effectiveness, safety, and impact on the underlying inflammation. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1062-70</p>
</div>
</p>
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