AML oder MDS (MDS-EB2): Therapie mit Ivosidenib oder Enasidenib für Patienten mit IDH1- oder IDH2-Mutation

Bei etwa 20% der Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und bei einem kleineren Anteil der Patienten mit myelodysplastischem Syndrom und Blastenexzess Typ 2 (MDS-EB2) werden in den erkrankten Blutzellen Mutationen in den Enzymen Isocitratdehydrogenase 1 oder 2 (IDH1, IDH2) festgestellt. Diese Mutationen fördern die Entwicklung von leukämischen Zellen.

Zurzeit sind verschiedene Wirkstoffe in Entwicklung, welche die IDH1- bzw. IDH2-Mutantenproteine hemmen und bei denen die Hoffnung besteht, dass sie die Therapie von Patienten mit AML bzw. MDS-EB2 verbessern können. Die beiden Wirkstoffe Ivosidenib und Enasidenib sind seit 2018 bzw. 2017 in den USA bereits für die Behandlung von Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML und IDH1- bzw. IDH2-Mutation zugelassen. In Phase-I- und -II-Studien zeigten die beiden Wirkstoffe bei dieser Patientenpopulation eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Momentan laufen mit diesen beiden Medikamenten verschiedene Phase-III-Studien, eine davon ist HOVON 150. In dieser Studie wird untersucht, ob Ivosidenib und/oder Enasidenib das Behandlungsergebnis bei Patienten mit neu diagnostizierter AML oder MDS-EB2 und IDH1- bzw. IDH2-Mutation verbessern können. Ivosidenib bzw. Enasidenib werden dabei mit der Standard-Induktions- und Standard-Konsolidierungs-Chemotherapie kombiniert und danach als Erhaltungstherapie verabreicht. Patienten mit IDH1-Mutation erhalten Ivosidenib oder Placebo, Patienten mit IDH2-Mutation Enasidenib oder Placebo. An der Studie können erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit neu diagnostizierter AML oder MDS-EB2 und einer nachgewiesenen IDH1- oder IDH2-Mutation teilnehmen, welche aufgrund ihres Allgemeinzustandes bzw. der bestehenden Begleiterkrankungen „fit genug“ für eine intensive Chemotherapie sind.

Diese Studie wird unterstützt durch Forschungsvereinbarungen mit folgenden Institutionen: Staatssekretariat für Bildung, Forschung und Innovation (SBFI), Stiftung Krebsforschung Schweiz und Krebsliga Schweiz.

Kommentar zu HOVON 150

AML und MDS sind ein Sammelbegriff für Erkrankungen mit gemeinsamen klinischen und laborchemischen Charakteristika, deren genetische Ursachen (Driver) jedoch sehr unterschiedlich sein können. Dies ist für die AML beispielhaft in Abb. 1 dargestellt. Aktuelle Medikamentenentwicklungen zielen darauf ab, selektiv an den genetischen Treibermutationen anzusetzen. Dabei sind «Gain-of-function»-Mutationen die therapeutisch relativ einfacheren Zielstrukturen. Dazu gehören auch die IDH- und die FLT3(«fms-like tyrosine kinase 3»)-Mutationen, die mit geringer Überlappung zusammen bei fast der Hälfte der jüngeren AML-Patienten zu finden sind (IDH-Mutationen ca. 20%; FLT3-Mutationen ca. 30%).

Abb. 1: Molekulare Klassen der akuten myeloischen Leukämie (AML) und entsprechende Genmutationen bei erwachsenen Patienten bis etwa 65 Jahre. Für jede im Tortendiagramm dargestellte AML-Klasse sind häufig mitauftretende Mutationen in den jeweiligen Boxen angeführt (nach Döhner et al.)²

Im aktuellen Studienkonzept der HOVON-Studie für «fitte» Patienten mit Erstdiagnose einer AML bzw. MDS-EB2 wird nun geprüft, ob diese Mutationen zusätzlich zur Standardtherapie gezielt angegangen werden können und ob dies einen Vorteil bezüglich ereignisfreien und Gesamtüberlebens bringt. D.h., Patienten werden vor Studieneinschluss gezielt molekular untersucht. Die Ergebnisse der molekularen Untersuchung liegen innerhalb 72 Stunden vor – ein Zeitrahmen, der bei stabilen Patienten mit AML/MDS-EB2 ohne Patientennachteile verantwortbar ist.¹ Bei Vorliegen einer Mutation in IDH1 oder IDH2 können die Patienten in die HOVON-150-Studie eingeschlossen werden. Bei Vorliegen einer FLT3-Mutation können die Patienten in eine entsprechende Studie mit FLT3-Inhibitoren eingeschlossen werden (HOVON 156). In HOVON 150 werden die Inhibitoren randomisiert gegen Placebo, in HOVON 156 wird Gilteritinib gegen Midostaurin getestet; zusätzlich erhalten die Patienten die «Standard-Erhaltungstherapie». Die Studien markieren damit den Einzug von bzw. die Hoffnung auf «Präzisionsmedizin» in der Erstlinientherapie der AML bzw. des MDS-EB2.

Abb. 2: Ablauf der Studie HOVON 150