Revumenib ist neue Therapieoption bei KMT2Ar akuter Leukämie

Mit dem Menin-Inhibitor Revumenib wurde eine zielgerichtete Therapie für die Behandlung der KMT2A-rearrangierten akuten Leukämie entwickelt.

Patient:innen mit KMT2A-rearrangierter (KMT2Ar) akuter Leukämie haben nach Versagen einer Chemotherapie und/oder Stammzelltransplantation eine schlechte Prognose, die bei Erwachsenen nach ≥2 Salvage-Therapien bei einer Überlebenswahrscheinlichkeit von median 2,4 Monaten liegt. Auch bei Kindern ist das Therapieergebnis nach Krankheitsrückfall sehr schlecht. Für die KMT2Ar-Erkrankung gab es bisher keine zugelassene zielgerichtete Therapie.

Die Interaktion zwischen Menin und KMT2A ist ein Haupttreiber der Leukämogenese. Revumenib, ein Menin-Inhibitor, zeigte in einer Phase-I-Studie bei rezedivierter und refraktärer KMT2A-rearrangierter und NPM1-mutierter akuter Leukämie vielversprechende Aktivität. In der Phase-II-Studie AUGMENT-101 wurden nun 94 Patient:innen mit Revumenib behandelt. Primärer Endpunkt war die Rate an Komplettremissionen (CR+CRh).

In der Wirksamkeitspopulation (n=57) wurden Patient:innen <18 Jahren (23%) und ≥18 Jahre (77%) ausgewertet, in der Sicherheitspopulation 94 Patient:innen (<18 Jahren: 24,5%; ≥18 Jahre 75,5%). Die Mehrheit der Patient:innen hatte als Grundtyp eine akute myeloische Leukämie (AML, 83%). Bei 15% lag eine akute lymphatische Leukämie (ALL) vor und 2 Patient:innen hatten andere Leukämietypen. An Co-Mutationen wurden bei 13% der Patient:innen eine RAS-Mutation, bei 7% eine FLT3-Mutation und bei 5% eine p53-Mutation identifiziert. Im Median waren vor Studieneinschluss bereits 2 Therapien gegeben worden, 44% der Patient:innen hatten 3 oder mehr Therapielinien erhalten. 65% der Patient:innen waren mit Venetoclax, 50% mit einer Stammzelltransplantation vorbehandelt.

Im Ergebnis wurde bei 63% der Patient:innen der Wirksamkeitspopulation ein Ansprechen gesehen, die CR+CRh-Rate betrug 23%. 70% der Patient:innen mit CR/CRh-Remission hatten auch einen negativen MRD-Status. Die mediane Zeit bis zur Komplettremission betrug 1,87 Monate und die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 6,4 Monaten. 39% der Patient:innen erhielten eine Stammzelltransplantation und 50% der dafür bisher infrage kommenden Patient:innen begannen nach der Stammzelltransplantation erneut mit der Revumenib-Therapie. Das Gesamtüberleben (OS) lag bei median 8,0 Monaten (95% CI: 4,1–10,9).

Bei 10% der Patient:innen der Sicherheitspopulation kam es zu einer Dosisreduktion und 13% brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Bei 15% der Patient:innen traten letale Nebenwirkungen auf. Die Studie wurde mit dem Erreichen des primären Wirksamkeitsendpunkts früh gestoppt und die Zulassung von der FDA auf Basis der Phase-II-Daten eingeleitet.

Revumenib ist eine effektive und sichere Therapieoption für pädiatrische und adulte Patient:innen mit rezidivierter oder refraktärer KMT2Ar akuter Leukämie, so das Fazit der Autor:innen.