Viele neue Erkenntnisse zu Gilteritinib

Das Risiko für einen Krankheitsrückfall ist für AML-Patient*innen mit FLT3-ITD erhöht, weswegen sie standardmäßig einer Stammzelltransplantation zugeführt werden. Mit Gilteritinib als Erhaltungstherapie wurde in der Primäranalyse der MORPHO-Studie das rezidivfreie Überleben gegenüber Placebo nicht verlängert, aber viele Informationen gewonnen.

FLT3-Inhibitoren werden häufig als Erhaltungstherapie nach einer Stammzelltransplantation eingesetzt. Gilteritinib ist ein oraler FLT3-Inhibitor, der sich als Monotherapie bei rezidivierten oder refraktären FLT3-mutierten Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) bewährt hat. In der placebokontrollierten, randomisierten MORPHO-Studie wurde der Nutzen einer 24-monatigen Gilteritinib-Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation untersucht. Analysiert wurde auch, ob die minimale Resterkrankung (MRD) verwendet werden kann, um Patient:innen für die Gilteritinib-Therapie zu selektieren. Unter Einschluss von 356 Patient:innen im medianen Alter von 53 Jahren aus Nordamerika (43%), Europa (28 vs. 24%) und Asien (29 vs. 33%) konnte keine statistisch signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (RFS) gezeigt werden (HR=0,679; 95% CI 0,459-1,005; p=0,0518). Damit hatte die Studie ihren primären Endpunkt nicht erreicht. Das Gesamtüberleben war mit einer Hazard Ratio von 0,846 (95% CI 0,554-1,293; p=0,4394) vergleichbar.

In der Subgruppenanalyse eröffnete sich ein deutlicher Unterschied bezüglich der Region: Patient:innen in Nordamerika profitierten von der Gilteritinib-Erhaltung (HR=0,397; 95% CI 0,215-0,733), während Patient:innen in Europa bessere Ergebnisse im Placeboarm erzielten (HR=1,424; 95% CI 0,672-3,016). Ein Unterschied im Prozedere ist die frühere Gabe von FLT3-Inhibitoren vor Stammzelltransplantation in Nordamerika und Europa (94,2 vs. 56,5%). NPM1-Mutationen lagen bei 37,7% der nordamerikanischen und 50% der europäischen Patient:innen vor. Zudem erhielten die nordamerikanischen Patient:innen die Stammzelltransplantation im Durchschnitt 26 Tage früher als auf anderen Kontinenten, nordamerikanische Patient:innen erhielten weniger Chemotherapiezyklen vor der Stammzelltransplantation und sie wurden häufiger bereits vor der Stammzelltransplantation mit einem FLT3-Inhibitor behandelt (93,5 vs. 36,6%). Ein weiterer Unterschied war die häufigere Gabe von Azolen (starke CYP3A-Inhibitoren) gemeinsam mit Gilteritinib in Europa verglichen mit Nordamerika

Der MRD-Status vor und nach Stammzelltransplantation sowie der vorherige Einsatz von FLT3-Inhibitoren erwiesen sich als prädiktiv für den Therapieerfolg von Gilteritinib. Patient:innen mit detektierbarer Erkrankung vor und/oder nach Stammzelltransplantation sowie Patient:innen mit FLT3-gerichteter Therapie vor Stammzelltransplantation profitierten besser von Gilteritinib. Bei MRD6-negativer Erkrankung vor oder nach Stammzelltransplantation war das OS signifikant gegenüber Patient:innen mit MRD6-positiver Erkrankung unabhängig vom Studienarm verlängert (HR=0,514; 95% CI 0,331-0,798; p=0,0025). Bei detektierbarer MRD6 profitierten Patient:innen signifikant von Gilteritinib (HR=0,515; 95% CI 0,316-0,838; p=0,0065), nicht so bei nicht detektierbarer MRD6 (p=0,5750).

Die myeloablative Konditionierung (MAC) war mit einem verbesserten OS assoziiert im Vergleich zur Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC), unabhängig vom Studienarm und dem MRD-Status.

Zusammenfassend konstatierten die Autoren, dass die prospektiv erhobenen Daten eine Korrelation zwischen MRD und Gesamtüberleben unter post-transplant-Therapie bei FLT3-ITD AML bestätigen. Gilteritinib scheint einen deutlichen Nutzen für etwa die Hälfte der Patient:innen zu haben, bei denen MRD vor oder nach Stammzelltransplantation detektiert wird. Daher sollte Gilteritinib eine Standardtherapie nach Stammzelltransplantation für MRD-positive (vor sowie nach Stammzelltransplantation) Patient:innen sein. Bei MRD-negativen Patient:innen ist der Nutzen von Gilteritinib nicht so klar, was aber auch an verschiedenen Arten des AML-Managements liegen könnte.