HFpEF: Semaglutid verbessert Symptome und reduziert Übergewicht

Semaglutid bewirkt bei Patienten mit Adipositas und Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (HFpEF) eine signifikante Symptomverbesserung sowie Gewichtsreduktion, das zeigen die Resultate der Studie STEP-HFpEF. Darüber hinaus wurden zahlreiche sekundäre Endpunkte wie die Leistungsfähigkeit (6MWD) oder C-reaktives Protein durch das GLP-1-Analogon günstig beeinflusst.

Mehr als die Hälfte der Patienten mit Herzinsuffizienz (HI) sind von einer HFpEF betroffen. Diese Patienten sind mehrheitlich übergewichtig oder adipös, wie Dr. Mikhail Kosiborod vomSaint Luke’s Mid America Heart Institute in Kansas City ausführt.¹ Kosiborod spricht im Zusammenhang mit HFpEF und Adipositas von einem eigenen Phänotypen mit spezifischen klinischen und hämodynamischen Eigenschaften, der mit hoher Symptomlast und funktioneller Einschränkung assoziiert ist. Für diesen Phänotypen gibt es bislang keine spezifischen Therapien. Gewichtsreduktion als Teil der Managementstrategie ist naheliegend. Auf dieser Basis wurde die Studie STEP-HFpEF konzipiert, die die Verträglichkeit und Wirksamkeitdes GLP-1-Analogons Semaglutid, für das eine deutliche gewichtsreduzierende Wirkung nachgewiesen werden konnte, auf Symptome und Funktion übergewichtiger Menschen mit HFpEF untersuchte.^2,3

Primäre Endpunkte HI-Symptomatik und Gewichtsreduktion

STEP-HFpEF ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die an 96 Zentren in 13 Ländern in Asien, Europa sowie Nord- und Südamerika durchgeführt wurde. Eingeschlossen wurden Patienten mit einer LVEF ≥45% und einem Body-Mass-Index (BMI) ≥30 kg/m², Symptomen einer HI sowie funktionellen Einschränkungen (New-York-Heart-Association-Funktionsklasse II–IV und Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score [KCCQ-CSS] <90 Punkten).

Nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 erhielten die Studienpatienten über ein Jahr hinweg entweder Semaglutidsubkutan 2,4mg oder Placebo. Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte: die Veränderung des KCCQ-CSS als Maß für die Veränderung der Symptomatik sowie den BMI. Als sekundäre Endpunkte wurden die Sechsminuten-Gehstrecke (6MWD), der hierarchische Komposit aus Tod, Herzinsuffizienzereignissen und Veränderungen von KCCQ-CSS und 6MWD sowie Veränderungen des C-reaktiven Proteins (CRP) erhoben.

Die 529 Frauen und Männer, die an der Studie teilnahmen, waren mehrheitlich deutlich adipös mit einem Ausgangs-BMI von 37,0kg/m² sowie stark symptomatisch und funktionell eingeschränkt. Zu Studienbeginnbetrug der mediane KCCQ-CSS 58,9 Punkte, die mediane 6MWD 320m, 66,2% befanden sich in der NYHA-Klasse II und 33,8% in den NYHA-Klassen III–IV.

Alle primären und sekundären Endpunkte erreicht

Die Studie erreichte beide primären sowie alle konfirmatorischen sekundären Endpunkte. Die mittlere Veränderung des KCCQ-CSS von Baseline bis Woche 52 betrug 16,6 Punkte mit Semaglutid im Vergleich zu 8,7 Punkten mit Placebo (geschätzte Differenz [„estimated treatment difference“; ETD]: 7,8 Punkte; 95% CI: 4,8–10,9; p<0,001). Mit einer Gewichtsreduktion von 13,3% in der Semaglutid-Gruppe im Vergleich zu 2,6% unter Placebo wurde auch in dieser Hinsicht ein signifikantes und deutliches Resultat erreicht (Abb. 1).

Abb. 1: Primäre Endpunkte der STEP-HFpEF-Studie: A) Änderung des KCCQ-CSS, B) Veränderung des Körpergewichts. *Die Daten in Woche 52 sind die geschätzten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert (modifiziert nach Kosiborod MN 2023)⁴

Die mittlere Verbesserung der 6MWD betrug 21,5m in der Semaglutid-Gruppe und 1,2m in der Placebogruppe (ETD: 20,3m; 95% CI: 8,6–32,1; p<0,001).

Auch im Hinblick auf den hierarchischen Komposit-Endpunkt erwies sich Semaglutid gegenüber Placebo als signifikant überlegen. Das CRP nahm unter Semaglutid um 43,5% und unter Placebo um 7,3% signifikant ab (p<0,001).

Darüber hinaus ergaben auch mehrere exploratorische Endpunkte eine sehr deutliche Überlegenheit von Semaglutid. So wurde NTproBNP in der Verumgruppe über 52 Wochen um 20,9% und in der Placebogruppe um 5,3% reduziert.

Besonders deutlich zeigte sich der Unterschied bei den klinischen Ereignissen: Während aus der Semaglutid-Gruppe lediglich 1 Patient wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert oder dringend abgeklärt werden musste, waren es in der Placebogruppe 12 Patienten. Ungeachtet der kleinen Zahlen könne man diese Reduktion klinischer Ereignisse als starken Hinweis für eine krankheitsmodifizierende Wirkung der Therapie werten, so Kosiborod. STEP-HF wurde zeitgleich mit der Präsentation im „New England Journal of Medicine“ online publiziert.⁴

Abb. 2: Änderung der 6-Minuten-Gehstrecke. *Die Daten in Woche 52 sind die geschätzten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert (modifiziert nach Kosiborod MN 2023)⁴

Studien mit harten klinischen Endpunkten gefordert

In der Diskussion der Studie unterstreicht Prof. Dr. Frank Ruschitzka vom Universitätsspital Zürich die hohe Relevanz dieser Daten, zumal sie eine große Gruppe von Menschen betreffen, für die es aktuell wenige therapeutische Optionen gibt. Insbesondere gab es bisher keine Strategien, um bei diesen Patienten eine relevante Gewichtsreduktion zu erreichen. Man habe es hier, so Ruschitzka, mit einem speziellen Phänotypen zu tun und generell gehe der Trend in der Medizin in Richtung einer differenzierteren Betrachtung von Phänotypen. Ruschitzka: „Es gibt nicht EINE Herzinsuffizienz und es gibt nicht EINE Adipositas. Wir müssen lernen, die Mechanismen zu verstehen.“ Allerdings sei das Erreichen der primären Endpunkte nicht überraschend. Dass Semaglutid Gewichtsreduktion unterstützt sei bekannt und dass eine Gewichtsreduktion bei HI Symptome lindert sei auch zu erwarten gewesen. In weiterer Folge werden Studien mit klinischen Endpunkten benötigt. Ruschitzka betont auch, dass die mit dem 2023 Update der HI-Leitlinie bei HFpEF empfohlenen SGLT2-Inhibitoren gute Kombinationspartner für GLP-1-Analoga darstellen.