Morbus Fabry: wichtige Differenzialdiagnose der hypertrophen Kardiomyopathie

Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die durch einen Multiorganbefall gekennzeichnet ist. Da eine frühe Diagnosestellung mit einer besseren Prognose assoziiert ist, ist das Erkennen von Symptomen und Zeichen eines Morbus Fabry im Frühstadium essenziell. Aktuell stehen mit der Enzymersatztherapie sowie der Chaperon-Therapie zwei klinisch validierte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung.

Pathophysiologie & Genetik

Der M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die durch den Befall multipler Organe im Sinne einer Multisystemerkrankung gekennzeichnet ist. Mutationen des X-Chromosoms führen zu einer signifikanten Reduktion bis zum gänzlichen Entfall der Enzymaktivität der Alpha-Galactosidase A (GLA), was zur lysosomalen Akkumulation von Sphingolipiden, primär Globotriaosylceramid (Gb3), führt. Typischerweise kommt es zu einer Ablagerung in den Endothelzellen verschiedenster Organe, die je nach Ausmass des Befalls typische Symptome und Zeichen eines M. Fabry verursacht.¹

Der X-chromosomale Vererbungsgang beim M. Fabry ist durch eine vollständige Penetranz von betroffenen Männern auf Töchter gekennzeichnet (100% der Töchter und 0% der Söhne). Bei betroffenen Frauen kommt es zu einer 50%igen Penetranz unabhängig vom Geschlecht der Nachkommen (50% der Töchter und 50% der Söhne). Bislang wurden mehr als 1000 pathogene Mutationen beschrieben, die zur Manifestation der Multisystemerkrankung M. Fabry geführt haben. Männer mit vererbter Mutation werden als hemizygot bezeichnet und sind häufig von einem früheren Krankheitsbeginn betroffen. Der klinische Phänotyp von heterozygoten Frauen hingegen ist stark abhängig von der zufälligen Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen (Lyonisierung) und weist deshalb in den einzelnen Organsystemen ein Mosaik aus mutierten und normalen Zellen auf, was zu unterschiedlich ausgeprägten klinischen Manifestationen führt.²

Prävalenz

Der häufig unspezifische Krankheitsverlauf und das mangelnde allgemeine Bewusstsein zur Differenzialdiagnose M.Fabry führen zu einer hohen Dunkelziffer. Aktuelle Studiendaten aus dem kardiovaskulären Themenbereich weisen bei Patienten mit ungeklärter Linksventrikelhypertrophie eine Prävalenz von knapp 1% auf. Daten aus Fabry-Analysen im Rahmen von Neugeborenen-Screenings zeigen jedoch eine deutlich höhere Inzidenz an pathogenen Mutationen als bislang angenommen.^3,4

Diagnosestellung

Bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines M. Fabry ist eine zeitgerechte diagnostische Abklärung essenziell, da ein frühes Erkennen der Erkrankung, bedingt durch den damit gegebenen früheren Therapiestart, mit einer besseren Prognose einhergeht. Bei Männern ist die Bestimmung der GLA-Aktivität mittels einfachen Bluttests in der Regel ausreichend, um die Diagnose M. Fabry zu sichern. Bei Frauen hingegen liegt aufgrund des heterozygoten Befalls häufig noch eine Enzymrestaktivität vor, sodass in manchen Fällen grenzwertig normale GLA-Spiegel trotz manifester Fabry-Erkrankung vorliegen können. Folglich ist zur Diagnosesicherung bei Frauen die genetische Analyse notwendig, wobei letztlich auch bei Männern die genetische Sequenzierung obligat geworden ist, da sich diverse prognostische und therapeutische Implikationen aus der Mutationsanalyse ergeben.⁵

Klinische Präsentation

Abbildung 1 zeigt typische Symptome und Zeichen der Multisystemerkrankung M. Fabry. Bezüglich der klinischen Manifestationsformen des M. Fabry wird der klassische Phänotyp mit Symptombeginn im jungen Alter und typischer Multisystemerkrankung vom atypischen beziehungsweise später auftretenden Phänotyp unterschieden, der primär durch eine kardiale oder renale Beteiligung gekennzeichnet ist und im höheren Alter auftritt. Frauen sind aufgrund der höheren Enzymrestaktivität häufiger von einem späteren Krankheitsbeginn betroffen, wobei auch Frauen einen klassischen Phänotyp aufweisen können.⁶

Der typische M.-Fabry-Patient vom klassischen Phänotyp ist männlich, jung und klagt unter anderem über neuropathische Schmerzen, die sich häufig mit akuten Schmerzexazerbationen an den Händen oder Füssen manifestieren, Parästhesien, Hypohidrose, unspezifische gastrointestinale Störungen, gutartige erythematöse Hautveränderungen in der Gesäss- oder Leistenregion (Angiokeratome) sowie Hornhauttrübungen (Cornea verticillata) mit verstärkter vaskulärer Zeichnung der Bindehautgefässe. Typischerweise später auftretende Symptome des M. Fabry umfassen eine progrediente renale Schädigung, die sich als Albuminurie, Proteinurie und letztlich Reduktion der glomerulären Filtrationsrate manifestiert, eine kardiale Beteiligung mit progredienter linksventrikulärer Hypertrophie und zerebrovaskuläre Komplikationen, wie kryptogene Insulte oder transitorische ischämische Attacken.⁷

Kardiale Diagnostik bei M. Fabry

Im Elektrokardiogramm (EKG) können erste Hinweise auf das Vorliegen einer kardialen Mitbeteiligung bei M. Fabry gefunden werden, die jedoch durch eine niedrige Sensitivität und Spezifität limitiert sind. Im Gegensatz zur kardialen Amyloidose ist bei Fabry-Patienten in der Regel ein positiver Sokolow-Index als Ausdruck der Linksventrikelhypertrophie (LVH) mit sekundären Repolarisationsstörungen erkennbar. Ausserdem sind aufgrund einer Beteiligung des Reizleitungssystems gehäuft bradykarde Herzrhythmusstörungen (Sick-Sinus-Syndrom oder atrioventrikuläre Blockierungen) sowie eine Verkürzung der PQ-Zeit ohne Vorliegen eines akzessorischen Bündels anzutreffen.⁸

Die Echokardiografie zeigt bei Patienten mit fortgeschrittener Fabry-Erkrankung zumeist eine konzentrische LVH unter Einbeziehung der Papillarmuskeln. Die konventionell erhobene systolische Linksventrikelfunktion ist üblicherweise normal, wobei in manchen Fällen bereits ein reduzierter globaler longitudinaler Strain als Ausdruck einer beginnenden kardialen Beteiligung des M. Fabry erhoben werden kann. Des Weiteren werden geringgradige Verdickungen von Aorten- und Mitralklappe sowie eine leichtgradige Dilatation der Aortenwurzel bei Patienten mit M. Fabry beschrieben.⁹

Die kardiale Magnetresonanztomografie (MRT) gilt als Goldstandard in der Differenzialdiagnostik der LVH und trägt auch beim M. Fabry entscheidend zur Diagnosestellung bei. Die echokardiografisch beschriebene LVH kann anhand der MRT genauer quantifiziert werden, was insbesondere bei eingeschränkten Schallbedingungen von besonderer Relevanz ist. Zudem führt die myokardiale Gb3-Akkumulation zu einer signifikanten Reduktion der T1-Relaxationszeiten – ein Befund, der für das Vorliegen eines M. Fabry im Kontext einer LVH fast pathognomonisch ist. Studien bei M.-Fabry-Patienten zeigten, dass auch bei noch normaler linksventrikulärer Wanddicke eine Reduktion der T1-Relaxationszeit vorliegen kann, sodass die T1-gewichteten Sequenzen insbesondere in der Frühdiagnostik einer kardialen Mitbeteiligung eine wichtige Rolle spielen. In späteren Stadien können typischerweise posterolaterale Kontrastmittelanreicherungen («late gadolinium enhancements»), als Ausdruck fibrotischer Veränderungen, in der kardialen MRT festgestellt werden.¹⁰

Diese typischen kardialen Befunde in EKG, Echokardiogramm und Magnetresonanztomografie sind in Tabelle 1 dargestellt.

Therapie und Management

Prinzipiell ist das Etablieren einer klassischen Herzinsuffizienztherapie bei Patienten mit M. Fabry sinnvoll, wobei auf die kardialen Besonderheiten der Speichererkrankung geachtet werden sollte. Die häufige renale Beteiligung kann die Erstverschreibung und Aufdosierung von Antagonisten des Renin-Angiotensin-Systems erschweren. Gb3-Akkumulationen im Reizleitungssystem sind mit einem erhöhten Risiko für bradykarde Herzrhythmusstörungen assoziiert, was bei Etablierung von Betablockern oder sonstigen antiarrhythmischen Therapien zu beachten ist.⁵

Aktuell stehen in der Klinik zwei medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten für eine kausale Therapie des M. Fabry zur Verfügung: die Enzymersatztherapie (Agalsidase alpha und Agalsidase beta), die alle zwei Wochen in Form einer intravenösen Injektion verabreicht wird, sowie die Chaperon-Therapie (Migalastat), die jeden zweiten Tag als orale Formulierung eingenommen wird.

Bei der Enzymersatztherapie blickt man auf über 20 Jahre Erfahrung zurück und es konnte wiederholt gezeigt werden, dass es zu einer signifikanten Abnahme der Gb3-Akkumulation im kapillaren Endothel von Niere, Herz und Haut unter laufender Therapie kommt. Überdies konnte insbesondere bei Therapiebeginn in frühen Krankheitsstadien eine Besserung der LVH beobachtet werden.

Seit wenigen Jahren besteht überdies die Möglichkeit der Chaperon-Therapie, die über eine Stabilisierung der fehlgefalteten Alpha-Galactosidase A zu einer signifikanten Reduktion der Gb3-Akkumulation führt. Anders als die Enzymersatztherapie ist die Chaperon-Therapie aber nur bei bestimmten Mutationen anwendbar (z.B. p.R112H, p.M248T, p.R301Q).

Weitere Therapiemöglichkeiten werden in klinischen Studien untersucht, wie beispielsweise die Ex-vivo- und In-vivo-Gentherapie sowie die Substratreduktionstherapie. Diese Substanzen sind jedoch noch nicht in der klinischen Routine einsetzbar und sind dementsprechend als experimentell anzusehen.^6,11,12

Letztlich ist zu betonen, dass die Therapieerstverschreibung und das weitere «Follow-up» der Patienten in einem spezialisierten Zentrum unter einem interdisziplinären Managementaspekt erfolgen sollten.

Literatur: