Neue pathophysiologische Einblicke in die Therapie mit Mavacamten bei HCM

Der Myosin-Inhibitor Mavacamten verbesserte in der Phase-III-Studie EXPLORER-HCM¹ im Vergleich zu Placebo Symptome, Belastbarkeit und Gesundheitsstatus von Personen mit obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie (HCM). Im Rahmen des ACC 2024 wurden mehrere Studien vorgestellt, die sich mit den theoretischen Konsequenzen und biologischen Hintergründen dieser Befunde beschäftigten.

Untersucht wurden unter anderem die Effekte von Mavacamten auf zirkulierende Biomarker. Dazu wurde in einem Kollektiv von Teilnehmern der Studie EXPLORER-HCM (Mavacamten, n=115; Placebo, n=120) mittels Proteomics (SomaScan v4.1 Plattform) eine exploratorische Analyse von rund 7000 Proteinen vorgenommen. Ausgewertet wurden Differenzen der zirkulierenden Biomarker zwischen Beginn der Behandlung und der Woche 30.

Die Auswertung zeigte eine Reduktion kardialer Stress-Marker im Plasma unter Therapie mit Mavacamten. So ging BNP („B type natriuretic peptide“) in den 30 Behandlungswochen um 27% zurück, ANP („atrial natriuretic peptide“) fiel um 11,6% ab. Darüber hinaus verbesserten sich die Spiegel von „surfactant protein-D“ (–24,5%) und Heparin Cofactor II (20,9%) unter Therapie mit Mavacamten. Auch die Spiegel zikulierender Sarkomen-Proteine wie Myosin-Leichtkette 3 (–39,0%) und Actinin alpha 2 (–37,0%) nahmen unter Mavacamten im Vergleich zu Placebo ab. Auf Basis dieser Daten fordern die Autoren weitere Biomarkeranalysen, die das Verständnis der Effekte von Mavacamten auf das Proteom-Profil bei HCM verbessern sollten.²

Weniger Vorhofflimmern unter Therapie mit Mavacamten

Wird in der Therapie der obstruktiven HCM mit konventionellen Medikamenten (vor allem Betablockern) nicht das Auslangen gefunden, bestand bis vor Kurzem alternativlos die Indikation zur invasiven Myektomie. In der Studie VALOR-HCM³ konnte demonstriert werden, dass der Einsatz von Mavacamten in vielen Fällen dieses invasive und nicht risikolose Vorgehen verzichtbar machen kann. Eine aktuelle, im Rahmen des Kongresses der ACC 2024 vorgestellte Arbeit zeigt, dass nicht nur der Verzicht auf den belastenden Eingriff für Mavacamten sprechen dürfte, sondern dass sich dieses günstig auf das Remodeling des Myokards auswirkt. Dies zeigte eine Auswertung von EKGs mithilfe einer Artificial-Intelligence-Plattform. Ziel der Studie war es, die Effekte von Mavacamten und chirurgischer Myektomie auf das Remodeling der Kardiomyozyten von HCM-Patienten zu bewerten.

In die Studie wurden 34 Patienten mit obstruktiver Kardiomyopathie und einem Durchschnittsalter von 62 (40–75) Jahren eingeschlossen. Die Kohorte wurde stratifiziert in eine Gruppe von 16 Patienten, die über 12 Wochen mit Mavacamten behandelt wurden, sowie eine Gruppe von 18 Patienten, die sich zwischen 2020 und 2023 einer kardialen Myektomie unterzogen und in der Folge für ein Jahr beobachtet wurden. Patienten mit bekanntem Vorhofflimmern, postoperativem Vorhofflimmern, Linksschenkelblock oder Herzschrittmacher wurden aus der Studie ausgeschlossen. Zu den primären Endpunkten zählten Veränderungen im linksventrikulären Ausflusstrakt(LVOT)-Gradienten sowie die Wahrscheinlichkeit, Vorhofflimmern zu entwickeln. Auch die Nachweisbarkeit von hypertropher Kardiomyopathie im EKG wurde bewertet.

Die Auswertung zeigte in beiden Gruppen signifikante Reduktionen des LVOT-Gradienten. In der Myektomie-Gruppe von 79,94±27,06 auf 20,05±27,97 (p=0,0005) und in der Mavacamten-Gruppe von 75,75±20,58 auf 42,87±33,55 (p=0,005). Ein reduziertes Risiko, Vorhofflimmern zu entwickeln, fand die KI-gestützte EKG-Plattform allerdings nur bei den Mavacamten-Patienten. Bei den Patienten nach Myektomie zeigte sich in dieser Hinsicht keine Verbesserung. Die Nachweisbarkeit der HCM im EKG nahm in beiden Gruppen ab, dies allerdings deutlicher unter Therapie mit Mavacamten (57,07% auf 33,58%, p<0,001). Die Autoren der Studie schließen aus diesen Daten, dass Mavacamten über die Reduktion der Obstruktion des Ausflusstraktes hinaus eine breitere Wirkung auf die Kardiomyozyten haben dürfte.