Administrative Kohorten und Forschungsbiobanken

Nicht übertragbare Krankheiten verstehen und verhindern mit Big Data und Exposom-Ansätzen

Leading Opinions

Autor:

Prof. Dr. med. Nicole Probst-Hensch

Schweizerisches Tropen- und Public-Health-Institut Universität Basel Socinstrasse 57, 4051 Basel E-Mail: nicole.probst@swisstph.ch

Autor:

Prof. Dr. med. Martin Röösli

Schweizerisches Tropen- und Public-Health-Institut Universität Basel Socinstrasse 57, 4051 Basel E-Mail: martin.röösli@swisstph.ch

31.10.2019

Umweltrisiken, insbesondere verkehrsbedingte Luftverschmutzung und Lärm, tragen wesentlich zur Krankheitslast von Herz-Kreislauf-Krankheiten bei. Ihre chronischen Gesundheitseffekte lassen sich nicht mittels randomisierter Studien untersuchen. Aber grosse administrative Kohorten kombiniert mit Forschungsbiobanken leisten mittels Big Data und Exposom-Forschung einen zentralen Beitrag zum Verständnis von Dosis-Wirkungs-Beziehungen und biologischen Wirkmechanismen und damit der kausalen Inferenz. <hr /> Herz-Kreislauf-Krankheiten und andere chronische Krankheiten («non-communicable diseases», NCD) lassen sich nicht auf einige wenige Risikofaktoren zurückführen. Vielmehr resultiert ihre Entstehung aus der Einwirkung einer Vielzahl komplexer Faktoren im Verlauf des Lebens. Einige dieser Faktoren sind modifizierbar (z. B. Ernährung oder körperliche Aktivität), aber im Fall von Umwelteinflüssen häufig nicht auf individueller Ebene (z. B. Luftverschmutzung), während andere Gesundheitsdeterminanten nicht beeinflussbar sind (z. B. genetischer Hintergrund, Geschlecht, Alter). So hat gewissermassen jede Neudiagnose einer chronischen Krankheit ihr personalisiertes Ursachenprofil. Die relative Risikoerhöhung einzelner Faktoren auf der Ebene des Individuums ist im Allgemeinen klein. Aber gerade was Umweltrisiken betrifft, darf die oft geringe individuelle Risikoerhöhung nicht von ihrer grossen Public-Health-Bedeutung ablenken. Zum Beispiel steht Feinstaub global, gemessen als PM2,5, an fünfter Stelle aller Risikofaktoren bezogen auf ihren Einfluss auf die Gesamtsterblichkeit. Die Feinstaubexposition war im Jahr 2015 für eine geschätzte Zahl von 4,2 Millionen (95 % Unsicherheitsintervall: 3,7 Mio. bis 4,8 Mio.) und 7,6 % aller weltweiten Todesfälle verantwortlich.1 Das Ziel solcher Impact-Berechnungen zum Beitrag einzelner Risikofaktoren zur Krankheits- und Sterblichkeitslast der Bevölkerung ist schlussendlich die Priorisierung präventiver Massnahmen in Gesundheits-, Sozial- oder Umweltpolitik. Im Idealfall basieren politische Regulierungen und Massnahmen dabei auf einer belegten kausalen Wirkung einzelner Faktoren. In der Umwelt-Gesundheits-Forschung stellt aber der Nachweis einer ursächlichen Wirkung eine grosse Herausforderung dar. Die chronische Exposition gegenüber Faktoren wie Verkehrslärm oder Luftverschmutzung lässt sich sowohl aus ethischen als auch praktischen Gründen nicht randomisieren. Die politische Regulierung dieser Expositionen ist deshalb auf die Resultate beobachtender epidemiologischer Forschung angewiesen. Grosse Langzeitkohorten sind der Goldstandard. Stichprobengrösse und longitudinale Charakterisierung der Studienteilnehmenden erlauben es, verschiedenste Risiken unabhängig voneinander oder in Kombination sowie unter Berücksichtigung von Störfaktoren auf ihre gesundheitliche Wirkung zu untersuchen. Mittels Analyse von Biomarkern lassen sich auch biologische Mechanismen eruieren. <h2>Lärm als typische urbane Umweltexposition</h2> Lärm wird typischerweise als unerwünschter Schall bezeichnet. Der Begriff Lärm kommt vom italienischen «all’arme» und zeigt damit anschaulich die Wirkung auf den Menschen. Der Lärm löst eine psychologische und physiologische Stressreaktion aus, die langfristig die mentale und kardiometabolische Gesundheit negativ beeinträchtigt (Abb. 1).2, 3 Akute Lärmeffekte lassen sich am besten experimentell, zum Beispiel im Schlaflabor, untersuchen. Natürlich ist dabei der Goldstandard – eine Verblindung der Teilnehmenden und Forschenden – aus naheliegenden Gründen nicht möglich. Zudem ergeben sich auch Unsicherheiten bei der Übertragung der experimentellen und akuten Resultate auf die Alltagssituation mit chronischen Lärmexpositionen. So hat wahrscheinlich ein Geräusch im Schlaflabor bei freiwilligen Probanden nicht die gleiche Störwirkung wie wiederkehrende Geräusche zu Hause im Schlafzimmer. Dies führt zu einer Unterschätzung der psychologisch induzierten Wirkungen. Aus diesem Grund braucht es Langzeitstudien in der Bevölkerung, um zu bestimmen, ab wann Lärm gesundheitsschädlich ist. Voraussetzung dazu ist die Abschätzung der langfristigen Lärmexposition. Dabei kann es nicht das Ziel sein, die Exposition gegenüber sämtlichen Geräuschen zu quantifizieren, sondern es stehen die aus Sicht der Public Health relevanten und regulierbaren Lärmquellen wie beispielsweise der Verkehr im Vordergrund und damit die Frage, ob solcher Lärm, unabhängig von anderen Geräuschen, einen nachweisbaren Einfluss auf die Gesundheit hat. Die Modellierung der durchschnittlichen langfristigen Lärmexposition jeder Wohnung in der Schweiz für 2015 ergab, dass der Grenzwert für Strassenverkehrslärm am Tag bei 1,1 Millionen und in der Nacht bei 1,0 Millionen Einwohnern überschritten ist. Von übermässigem Bahnlärm sind am Tag 16 000 Personen (in der Nacht 87 000) betroffen, von übermässigem Fluglärm am Tag 24 000 Personen (in der Nacht 75 000).4 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1905_Weblinks_lo_innere_1905_s64_abb1_roeoesli.jpg" alt="" width="350" height="353" />   <h2>Big Data für die Herleitung der Expositions-Wirkungs- Beziehung</h2> Die systematischen Literatur- und Metaanalysen der Richtlinien für Umweltlärm der Weltgesundheitsorganisation für kardiovaskuläre Erkrankungen zeigen relative Risiken im Bereich von 1,0 bis 1,1 pro 10 dB Zunahme der Verkehrslärmexposition.6 Das zeigt, dass grosse Datensätze notwendig sind, um die Expositions-Wirkungs- Beziehung und allfällige Schwellenwerte mit genügender Genauigkeit evaluieren zu können. Im Rahmen der SiRENE-Studie («Short and long term effects of transportation noise exposure») wurden die Daten der nationalen Kohortenstudie mit allen zwischen 2000 und 2008 in der Schweiz aufgetretenen kardiovaskulären Todesfällen im Hinblick auf die Verkehrslärmexposition am Wohnort analysiert.7 Die Analyse der 143 000 Todesfälle und 34 Millionen Personenjahre ergab, dass das Risiko, an einem Herzinfarkt zu sterben, für Strassenverkehrslärm linear um 4,0 % (95 % Konfidenzintervall: 2,1–5,9 %), für Bahnlärm um 2,0 % (0,7–3,3 %) und für Fluglärm um 2,7 % (0,6–4,3 %) ansteigt, ohne erkennbare untere Schwelle, unter welcher keine Effekte aufgetreten wären.8 Andere kardiovaskuläre Todesfälle, wie bluthochdruckbedingte Todesfälle, Tod aufgrund von Herzinsuffizienz und ischämischen Schlaganfällen, waren ebenfalls mit Verkehrslärm assoziiert. Der grosse Datensatz erlaubte es auch, weitere modifizierende Faktoren zu evaluieren. So konnte gezeigt werden, dass nicht nur die durchschnittliche Lärmbelastung eine Rolle spielt, sondern auch die Lärmcharakteristik. Für Personen an Wohnorten mit häufigen und moderat starken Lärmereignissen wurden bei gleichem Lärmpegel stärkere Assoziationen gefunden als für Personen an Wohnorten mit mehr kontinuierlichem Lärm (z. B. Autobahnlärm) oder Wohnorten mit seltenen, aber lauten Ereignissen (z. B. Fluglärm). Zusätzliche Analysen legen nahe, dass für akute Herzerkrankungen vor allem nächtlicher Lärm problematisch ist, während für nicht akute Erkrankungen wie Herzinsuffizienz der Tageslärm bedeutender zu sein scheint.9 Die Abgrenzung der Auswirkungen von Lärm auf das kardiovaskuläre System von denen der Luftschadstoffe ist eine Herausforderung für die epidemiologische Umweltforschung, da beide häufig gemeinsam auftreten. Im grossen Datensatz der nationalen Kohortenstudie konnten die gemeinsamen Auswirkungen von Lärm und Luftschadstoffen untersucht werden. Es zeigte sich, dass die Wirkung von Luftschadstoffen auf das kardiovaskuläre System überschätzt wird, wenn bei einer epidemiologischen Studie die Exposition von Lärm nicht mitberücksichtigt wird. Abbildung 2 zeigt die Zunahme des Risikos für Herzinfarkte mit zunehmender Lärmexposition unabhängig von der Feinstaubexposition (blaue Säulen) sowie die Risikozunahme durch Feinstaub unabhängig von der Lärmexposition (rote Säulen). Es wurden weder synergetische noch antagonistische Wirkungen beobachtet (grüne Säulen). Die beiden Expositionen wirken also additiv.10 Diese Beispiele zeigen, wie wichtig Big Data für die Abklärung von Public-Health-Fragestellungen sind, wie sie sich zum Beispiel bei der Festlegung von Grenzwerten ergeben. Weitere Fragen in diesem Zusammenhang sind: Wie viel grösser muss der Schutz vor Lärm in der Nacht im Vergleich zum Tag sein? Braucht es für Personen, die sowohl Lärm als auch Luftschadstoffen ausgesetzt sind, weitere Schutzmassnahmen? Big Data, wie sie im Rahmen administrativer Kohorten verfügbar sind, haben jedoch auch Nachteile. Die Datenerhebung ist im Allgemeinen nicht auf eine bestimmte Forschungsfrage abgestimmt und häufig können nur relativ einfache und grobe Daten im grossen Stil gesammelt werden. So ist die Kodierung von Todesursachen mit Ungenauigkeiten behaftet, was je nach Art des Fehlers zu einer Unter- oder Überschätzung der Expositions-Wirkungs-Beziehung führen kann.11 Auch sind in der nationalen Kohortenstudie keine Angaben zu individuellen Risikofaktoren vorhanden. Die oben erwähnten Analysen wurden für soziodemografische Faktoren adjustiert, nicht aber für Faktoren wie Rauchen oder Essgewohnheiten. Aus Sicht der Prävention wäre es auch interessant, zu prüfen, ob die individuelle Lärmbelästigung oder Lärmsensitivität einen zusätzlichen modifizierenden Einfluss auf das kardiovaskuläre Erkrankungsrisiko hat und inwiefern das Risiko durch Umweltexposition auch schon bei subklinischen Endpunkten erkennbar ist. Solche detaillierten Daten können nur in speziell konzipierten prospektiven Kohortenstudien erhoben werden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1905_Weblinks_lo_innere_1905_s64_abb2_roeoesli.jpg" alt="" width="350" height="372" /> <h2>Forschungskohorten mit assoziierten Biobanken für besseres kausales Verständnis</h2> Im Rahmen der oben genannten SiRENE-Studie wurde die schweizweite SAPALDIA-Forschungs-Biobank («Swiss Cohort on Air Pollution And Lung and Heart Disease In Adults») eingesetzt, um zu zeigen, dass Studienteilnehmende bei höherer Verkehrslärmexposition eine geringere körperliche Aktivität, einen grösseren BMI sowie höhere Gefässsteifigkeit und Blutzuckerwerte – alles Risikofaktoren für eine spätere kardiovaskuläre Diagnose – aufwiesen.12–15 Dank der detaillierten Informationen von den Studienteilnehmern, welche im Verlauf von 25 Jahren Follow-up wiederholt erfasst wurden, liess sich zeigen, dass der Lärmeffekt nicht durch eine allfällige Korrelation mit persönlichen Lebensstilfaktoren erklärbar war. Mithilfe der über die Zeit gesammelten Lebensstil- und präklinischen Faktoren liessen sich auch biologische Pfade auf dem Weg von Verkehrslärm zu kardiovaskulären Krankheiten untersuchen und mit der in Abbildung 1 dargestellten Hypothese vergleichen. Die Beobachtung, dass Verkehrslärm Lebensstilfaktoren wie körperliche Aktivität und BMI sowie Vorläufersymptome von Herz-Kreislauf-Krankheiten beeinflusst, bestärkt die Hypothese, dass Verkehrslärm einen kausalen Effekt auf das kardiovaskuläre Geschehen hat und somit ein wichtiges Präventionsziel ist. Schliesslich eröffnet die Verfügbarkeit genetischer und genomischer Marker im Kontext von Biobanken wie SAPALDIA und im Kontext von Kohorten mit Biobanken ganz neue Möglichkeiten für die Verbesserung des mechanistischen und damit kausalen Verständnisses von Umwelteffekten.16 Im Gegensatz zur personalisierten Medizin geht es bei der Exposom-Forschung nicht darum, genetische und genomische Marker für individuelle Risikovorherzusagen oder Therapieentscheide zu nutzen, sondern vielmehr werden die genomischen Marker als Forschungsinstrumente eingesetzt. Sie werden genutzt, um eine Umweltexposition direkt im Körper möglicherweise präziser zu messen (Expositions- Biomarker), um die genetische Empfindlichkeit zu berücksichtigen (Empfindlichkeits- Biomarker) oder um molekulare Veränderungen als Resultat einer Exposition zu untersuchen (Effekt-Biomarker). Genetische Profile der Teilnehmer der SAPALDIA-Studie wurden zum Beispiel beigezogen, um mittels Gen-Umwelt-Interaktions- Analysen zu zeigen, dass der Zusammenhang zwischen Luftschadstoffen und Diabetes vom genetischen Risikoprofil für Insulinresistenz abhängt und der Zusammenhang zwischen Verkehrslärm und Diabetes von der Präsenz einer Genvariante mit Effekt auf das Diabetesrisiko und der zirkadianen Insulinausschüttung.17, 18 Diese genetischen Effektmodifikationen sind im Einklang mit kausalen Effekten von verkehrsbedingter Luft- und Lärmverschmutzung auf Zuckerkrankheit und stärken die betreffende Hypothese. <h2>Schlussfolgerung</h2> Die Umwelt-Gesundheits-Politik kann sich bei der Regulierung von Umweltexpositionen nicht auf Resultate randomisierter Studien stützen. Sie ist auf die Evidenz beobachtender epidemiologischer Forschung angewiesen. Der Umgang mit Unsicherheit in Bezug auf die Kausalität von Expositionen ist eine Realität, die in Grenzwertsetzungen und Präventivmassnahmen miteinbezogen werden muss. Aber diese Unsicherheit kann heute mittels der Nutzung administrativer Big Data und des Aufbaus lokaler, kontextspezifischer Forschungsbiobanken wesentlich verringert werden. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Cohen AJ et al.: Estimates and 25-year trends of the global burden of disease attributable to ambient air pollution: an analysis of data from the Global Burden of Diseases Study 2015. Lancet 2017; 389: 1907-18 2 Orban E et al.: Residential road traffic noise and high depressive symptoms after five years of follow-up: Results from the Heinz Nixdorf Recall Study. Environ Health Perspect 2016; 124: 578- 85 3 Münzel T et al.: Environmental noise and the cardiovascular system. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 688-97 4 Bundesamt für Umwelt BAFU: Lärmbelastung in der Schweiz. Ergebnisse des nationalen Lärmmonitorings sonBASE, Stand 2015. Umwelt-Zustand 2018; 1820 5 McEwen BS: Sleep deprivation as a neurobiologic and physiologic stressor: Allostasis and allostatic load. Metabolism 2006; 55: S20-3 6 WHO: Environmental noise guidelines for the European Region 2018 7 Röösli M et al.: Die SiRENE-Studie. Swiss Medical Forum 2019; 19: 77-82 8 Héritier H et al.; SNC study group: Transportation noise exposure and cardiovascular mortality: a nationwide cohort study from Switzerland. Eur J Epidemiol 2017; 32: 307-15 9 Héritier H et al.; SNC study group: Diurnal variability of transportation noise exposure and cardiovascular mortality: A nationwide cohort study from Switzerland. Int J Hyg Environ Health 2018; 221: 556-63 10 Héritier H et al.: A systematic analysis of mutual effects of transportation noise and air pollution exposure on myocardial infarction mortality: a nationwide cohort study in Switzerland. Eur Heart J 2019; 40: 598-603 11 Zellweger U et al.; Swiss National Cohort Study Group: Cause of death coding in Switzerland: evaluation based on a nationwide individual linkage of mortality and hospital in-patient records. Popul Health Metr 2019; 17: 2 12 Eze IC et al.: Long-term exposure to transportation noise and air pollution in relation to incident diabetes in the SAPALDIA study. Int J Epidemiol 2017; 46: 1115-125 13 Foraster M et al.: Exposure to road, railway, and aircraft noise and arterial stiffness in the SAPALDIA study: annual average noise levels and temporal noise characteristics. Environ Health Perspect 2017; 125: 097004 14 Foraster M et al.: Long-term transportation noise annoyance is associated with subsequent lower levels of physical activity. Environ Int 2016; 91: 341-9 15 Foraster M et al.: Long-term exposure to transportation noise and its association with adiposity markers and development of obesity. Environ Int 2018; 121: 879-89 16 Siroux V et al.: The exposome concept: a challenge and a potential driver for environmental health research. Eur Respir Rev 2016; 25: 124-9 17 Eze IC et al.: Air pollution and diabetes association: Modification by type 2 diabetes genetic risk score. Environ Int 2016; 94: 263-71 18 Eze IC et al.: Exposure to night-time traffic noise, melatonin-regulating gene variants and change in glycemia in adults. Int J Environ Res Public Health 2017; 14: 1492 </div>

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