Stents bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko

Ungefähr 40% der Patienten in heutigen Herzkatheterlaboren weisen aufgrund von Alter und Komorbiditäten ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Dies stellt erhebliche Anforderungen an das Sicherheitsprofil moderner Drug-Eluting-Stents (DES), um Patienten jeweils für eine möglichst kurze Dauer den Risiken einer doppelten Plättchenhemmung (DAPT) auszusetzen. Moderne DES und ihre einzelnen Komponenten (Plattform, Polymer, Medikament) wurden in den letzten 15 Jahren hinsichtlich ihrer Biokompatibilität erheblich verbessert. Sie weisen heute ein hohes Sicherheitsprofil mit sehr kurzen DAPT-Dauern auf (geringe Stentthrombose- und Myokardinfarktraten), ohne Einbussen punkto Effektivität (niedrige Restenose- und Revaskularisationsraten). Der folgende Artikel gibt eine Übersicht über die wichtigsten Entwicklungen der DES der modernen Generation sowie Studienresultate zu ihrem Einsatz in Populationen mit erhöhtem Blutungsrisiko.

Seit der klinischen Einführung von intrakoronaren Stents vor ca. 35 Jahren werden potente Blutverdünnungsmittel verwendet, um gefürchtete thrombotische Komplikationen nach Stentimplantation zu vermeiden. Ein wichtiger Durchbruch gelang mit der Einführung der P2Y12-Inhibitoren (Ticlopidin und später Clopidogrel) und der darauf begründeten doppelten Plättchenhemmung (DAPT, «dual antiplatelet treatment» =Aspirin+ P2Y12-Inhibitor), welche zu einer drastischen Senkung der Stentthromboserate führte. Trotz der verbesserten antithrombotischen Regimes sind Blutungen nach wie vor eine häufige Komplikation nach perkutanen Koronarinterventionen (PCI). Die Mortalität nach einer schweren Blutungskomplikation (d.h. BARC ≥3b) nach einer PCI ist etwa gleich hoch wie bei einem Myokardinfarkt (MI).¹ Wahrscheinlich wurde die Tragweite von Blutungskomplikationen lange Zeit dadurch unterschätzt, dass Patienten mit hohem Blutungsrisiko (HBR) systematisch aus frühen Stentstudien ausgeschlossen wurden. Die Realität der letzten Jahre zeigt jedoch eine deutliche demografische Verschiebung im Patientenklientel der meisten Herzkatheterlabore in Europa/USA hin zu älteren komorbiden Patienten mit HBR (aktuell ca. 40% aller PCI-Patienten). Diese veränderten Verhältnisse stellen ganz neue Anforderungen an das Sicherheitsprofil moderner Stents (Thrombogenizität, Endothelialisierung etc.), um eine möglichst kurze DAPT-Dauer zu ermöglichen.

Definition von erhöhtem Blutungsrisiko

In den vergangenen Jahren wurden unterschiedliche klinische Risiko-Scores für die Einschätzung der Wahrscheinlichkeit von Blutungen nach PCI entwickelt.² Auch wenn im klinischen Alltag wenig eingesetzt, sollen diese eine Hilfestellung geben, um die DAPT-Dauer und -Intensität nach PCI für jeden Patienten individuell anzupassen. Der PRECISE-DAPT-Score ist das Resultat einer gepoolten Analyse von acht randomisierten Studien mit insgesamt fast 15000 Patienten und leitet sich aus 5 klinischen und laborchemischen Parametern ab (Alter, frühere Blutungen, Leukozytenzahl, Hämoglobinwert und Kreatinin-Clearance).³ Er wurde in zwei unabhängigen Patientenkollektiven validiert, weist vermutlich von allen Scores die höchste diskriminatorische Fähigkeit auf und wird daher auch von den europäischen Richtlinien zur individuellen Entscheidungsfindung empfohlen.⁴

2018 wurde in Paris das Academic Research Consortium for High Bleeding Risk (ARC-HBR) gegründet, dessen Aufgabe es war, die bisher sehr heterogene und uneinheitliche Definition von HBR für künftige PCI-Studien zu harmonisieren und standardisieren.² HBR wurde arbiträr definiert als eine BARC-3- oder -5-Blutungsrate ≥4% oder eine intrakranielle Blutungsrate ≥1% im ersten Jahr nach PCI. Aus den vorhandenen Studien wurden 12 klinische und laborchemische Variablen identifiziert und in «Major»- und «Minor»-Kriterien unterteilt (Abb. 1). Ein HBR gemäss obiger Definition besteht, wenn ein Major- oder zwei Minor-Kriterien erfüllt sind.

Eine interessante Beobachtung aus Validierungsstudien ist, dass mit zunehmendem Blutungsrisiko meist auch das Risiko für ischämische Komplikationen zunimmt, weil viele Risikofaktoren auch für ischämische Ereignisse prädisponieren (z.B. Alter, Niereninsuffizienz etc.).⁵ Dieses klinische Dilemma konfrontiert die behandelnden Ärzte fortwährend mit schwierigen Nutzen-Risiko-Abwägungen hinsichtlich Blutverdünnung und stellt erneut hohe Anforderungen hinsichtlich des Wirkungs- und Sicherheitsprofils an die Stents der modernen Generation.

Entwicklung moderner Stents

Die 2006 entfachte Debatte um die Sicherheit der Drug-Eluting-Stents (DES) der ersten Generation zeigt exemplarisch ein weiteres wichtiges Dilemma der DES-Ära: den «trade-off» zwischen Effektivität (geringe Late-Lumen-Loss-, niedrige Instent-Restenoserate bzw. «target lesion revascularization») und Sicherheit (niedrige Rate an späten und sehr späten Stentthrombosen).⁶ Letztere wurden bei den DES der ersten Generation auf eine höhere Thrombogenizität der verwendeten Plattformen, eine verzögerte Endothelialisierung sowie eine unspezifische vaskuläre Entzündungsreaktion auf die aktiven Komponenten (Polymer und antiproliferatives Medikament) zurückgeführt. Aufgrund des besseren Sicherheitsprofils mit verkürzter DAPT-Dauer galt lange Zeit der Bare-Metal-Stent (BMS) als bevorzugter Stent bei HBR-Patienten.

Seit den turbulenten Anfängen der DES wurden die einzelnen Komponenten jedoch wesentlich verbessert und damit auch das Dilemma «Effektivität vs. Sicherheit» entschärft. Entscheidende Verbesserungen des Stentgerüstes, der Polymerbeschichtung und der antiproliferativen Medikamente haben die Biokompatibilität der modernen DES erheblich verbessert (Abb. 2). Aufgrund dessen weisen die DES der modernen Generation ein vergleichbares (wenn nicht sogar besseres) Sicherheitsprofil auf (auch mit verkürzter DAPT-Dauer von 3–6 Monaten) bei deutlich höherer Effektivität und werden daher von den europäischen Richtlinien grundsätzlich für alle Indikationen (inkl. HBR-Patienten) bevorzugt empfohlen.⁴

Stentstudien bei HBR-Patienten

Die Zunahme von HBR-Patienten in den Herzkatheterlaboren hat zu einer weltweiten Nachfrage nach DES mit hohem Sicherheitsprofil für eine ultrakurze DAPT-Dauer (≥1 Monat) geführt. Als Folge dessen haben fast alle kommerziellen Stenthersteller ein HBR-Studien-Programm lanciert, um ihr DES-Produkt im HBR-Kontext zu testen oder entsprechende Entwicklungen in Stentdesign und -zusammensetzung voranzutreiben. Einige der wichtigsten Stentstudien bei HBR-Patienten sind in der Folge zusammengefasst. Es gilt nochmal zu betonen, dass die HBR-Definitionen uneinheitlich waren und das tatsächliche Blutungsrisiko (BARC-3- bis -5-Blutung innerhalb von 1 Jahr) zwischen den einzelnen Studien deutlich variierte (3,5% in SENIOR bis 7,2% in LEADERS-FREE).

Die Everolimus-eluierende XIENCE™-Stent-Familie (Abbott Cardiovascular) in all ihren Iterationen ist seit der ersten Marktzulassung mit demselben Fluoropolymer («poly n-butyl methacrylate and vinylidene fluoride and hexafluoropropylene») beschichtet. Dieses bindet bevorzugt Albumin (anstelle des thrombogenen Fibrinogens), was akute Thrombogenizität und vaskuläre Entzündungsreaktionen vermindert. Die Studie «XIENCE 28 Global Short DAPT» ist eine multizentrische prospektive, nicht randomisierte, einarmige Studie bei HBR-Patienten, welche die Sicherheit einer 1-monatigen DAPT nach Stentimplantation mit dem XIENCE™-Stent untersucht:⁷ Im Vergleich mit einem historischen Kollektiv (Propensity-Score-gematchte Patienten, 6 Monate DAPT, ältere Stentplattform XIENCE V™) zeigten sich keine Unterschiede im primären Endpunkt Tod/MI nach 6 Monaten (3,5% vs. 4,3%, p für Non-Inferiority = 0,005) sowie niedrige Stentthromboseraten (0,3% vs. 0,3%, p für Non-Inferiority <0,0001).

In der japanischen STOP-DAPT-2-Studie wurden 3045 Patienten (davon 37% mit akutem Koronarsyndrom [ACS]) nach XIENCE™-Stent-Implantation zu 1 Monat vs. 12 Monate DAPT randomisiert.⁸ In einer Post-hoc-Subgruppenanalyse bei HBR-Patienten (definiert gemäss ARC-HBR-Kriterien) zeigten sich signifikant weniger Blutungen, vergleichbare MI- und Mortalitätsraten und keine Stentthrombosen mit dem kurzen DAPT-Regime (Tab. 1).⁹

Ein weiterer Ansatz ist der polymerfreie Stent (oder Drug-Coated-Stent, DCS): Durch die Eliminierung der Polymer-Substanz von der Stentoberfläche sollen die negativen Langzeiteffekte (Entzündungsreaktion, verzögerte Einheilung, Polymerrisse/-brüche) reduziert und das Sicherheitsprofil mit kurzer DAPT-Dauer verbessert werden. Beim BioFreedom™ und BioFreedom Ultra™ (Biosensors Ltd.) dient die «aufgeraute» mikrostrukturierte Stentoberfläche als Reservoir für das Medikament und reguliert die langsame Abgabe ans Gewebe. In der LEADERS-FREE-Studie wurde der BioFreedom™-Stent in einer randomisierten Studie mit 2466 HBR-Patienten und 1-monatiger DAPT gegenüber einem BMS (Gazelle™) evaluiert.¹⁰ Nach einem Jahr war der DCS in allen primären Sicherheits- und Effektivitätsendpunkten überlegen (Tab. 1), und die Resultate waren konsistent im 2-Jahres-Follow-up.¹¹ Diese positiven Resultate wurden mit einer verbesserten Stentplattform (Cobalt-Chrom) mit dünneren Stentstruts (BioFreedom Ultra^™) kürzlich in der LEADERS-FREE-III-Studie bestätigt.

Der Resolute Onyx^™ (Medtronic) ist ein Zotarolimus-eluierender DES mit einem verbesserten biokompatiblen, nicht resorbierbaren Polymer (BioLinx^™). In der Onyx-ONE-Studie wurde dieser Stent in einer ähnlichen HBR-Population mit 1-monatiger DAPT gegenüber dem DCS BioFreedom^™ getestet.¹² Nach einem Jahr zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Stents im primären Sicherheitsendpunkt sowie in den sekundären Effektivitätsendpunkten (Tab. 1). Die deutlich höheren Ereignisraten in Onyx ONE im Vergleich zur LEADERS-FREE-Studie, insbesondere hinsichtlich MI, ergeben sich aus abweichenden Definitionen für periprozedurale Myokardinfarkte. In der 1-Monats-Landmark-Analyse zeigten sich jedoch signifikant niedrigere Spontan-MI- sowie Target-Vessel-MI-Raten mit dem Onyx^™-Stent (Tab. 1).

Einfluss der Implantationstechnik

Nebst der Wahl des Stents spielen viele weitere klinische und prozedurale Faktoren bei HBR-Patienten eine wichtige Rolle (z.B. Einsatz von Protonenpumpenhemmern, direkten oralen Antikoagulanzien, Vorhofsohrverschluss etc.), auf welche hier nicht näher eingegangen werden kann. Häufig ist jedoch ein enger Austausch mit dem nachbetreuenden Arzt und/oder Spezialisten anderer Disziplinen (Gastroenterologie, Neurologie, Hämatologie etc.) erforderlich.

Bei der Stentimplantation muss v.a. bei HBR-Patienten auf eine optimale Technik (Nachdilatation, geringe Stentüberlappung bei Mehrfach-Stenting oder Bifurkationen etc.) geachtet werden. Zusätzliche intravaskuläre Bildgebung (intravaskulärer Ultraschall oder optische Kohärenztomografie) kann dazu beitragen, eine suboptimale Implantation (grobe Malapposition, Edge-Dissektionen, Under-/Over-Sizing etc.) zu vermeiden und dadurch auf eine lange DAPT-Dauer zu verzichten.

Zusammenfassung

Die rasanten Fortschritte in der DES- Entwicklung und Verbesserungen in Design und Zusammensetzung der DES-Komponenten (Plattform, Polymer, Drug) haben die Biokompatibilität moderner DES erheblich verbessert. Die europäischen Richtlinien empfehlen bei HBR-Patienten nach Implantation von DES der modernen Generation eine DAPT von 3–6 Monaten Dauer, bei besonders hohem Blutungsrisiko optional nur 1 Monat.⁴ Aufgrund diverser Studien in HBR-Populationen haben der DCS BioFreedom^™ sowie einige moderne DES die CE-Marktzulassung für eine ultrakurze DAPT-Dauer von nur einem Monat erhalten und es ist wahrscheinlich, dass weitere DES in Zukunft folgen werden (Tab. 1: MASTER-DAPT [NCT03023020] und BIO-FLOW DAPT [NCT04137510]). Diese Stents weisen trotz guter Effektivität (niedrige Restenose- bzw. Revaskularisationsraten) ein hohes Sicherheitsprofil (niedriges Risiko für Stentthrombosen und Myokardinfarkt) mit kurzer DAPT-Dauer auf. Angesichts des wachsenden Anteils an HBR-Patienten sind diese zu einem unverzichtbaren Bestandteil im Stentsortiment moderner Herzkatheterlabore geworden.

Literatur: