Mises à jour sur le traitement des maladies stéatosiques du foie

Le congrès annuel de l’EASL s’est tenu à Milan du 5 au 8 juin2024 et a réuni environ 7000 participants. De nombreuses données d’études sur des principes actifs innovants capables d’influencer positivement les conséquences des maladies chroniques du foie ont été présentées à cette occasion.

Dans «Wrap up on metabolism, alcohol & toxicity», Pr Dr méd.JörnM.Schattenberg, de l’Hôpital universitaire de la Sarre à Hombourg, a résumé les résultats actuels des études sur la prise en charge des maladies du foie stéatosiques liées à l’alcool (ALD, «alcohol-related liver disease») et à la dysfonction métabolique (MASLD, «metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease»), pour le suivi desquelles les méthodes de test non invasives jouent un rôle de plus en plus important. En outre, le congrès a été l’occasion de présenter les nouvelles lignes directrices de pratique pour la MASLD de l’EASL, de l’EASD (European Association for the Study of Diabetes) et de l’EASO (European Association for the Study of Obesity), à laquelle J.M.Schattenberg a également fait référence.

Nouveau guide pratique pour la MASLD

La maladie stéatosique du foie liée à une dysfonction métabolique (MASLD), autrefois appelée stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), est définie comme une stéatose hépatique (SLD, «steatotic liver disease») associée à un ou plusieurs facteurs de risque cardiométaboliques sans consommation nocive d’alcool. Le spectre de la MASLD comprend la stéatose, la stéatohépatite associée à une dysfonction métabolique (MASH, «metabolic dysfunction-associated steatohepatitis»), la fibrose, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC) lié à la MASH. Les nouvelles lignes directrice de pratique de l’EASL, l’EASD et l’EASO pour la MASLD, présentées au congrès par le premier auteur, Pr Dr méd. Frank Tacke, de l’Hôpital de la Charité de Berlin, offrent une vue d’ensemble actuelle des définitions, de la prévention, du dépistage, du diagnostic et du traitement.¹ J.M.Schattenberg a résolument attiré l’attention sur les recommandations thérapeutiques en cas de MASLD/MASH en lien avec des comorbidités comme le diabète de type2, la dyslipidémie et l’obésité.

Abus d’alcool

«Les maladies métaboliques et la consommation d’alcool sont des causes fréquentes de maladies hépatiques avancées», a souligné J.M.Schattenberg. Son groupe d’étude a examiné la prévalence et les facteurs de risque de la fibrose ou de la cirrhose du foie chez des patients de centres de soins primaires allemands participant au programme de gestion de la maladie (DMP) pour le diabète.² La SLD, la fibrose et la cirrhose ont été évalués de manière non invasive par élastographie impulsionnelle à vibration contrôlée (VCTE, «Vibration-Controlled Transient Elastography»). La consommation d’alcool a été évaluée à l’aide du questionnaire AUDIT; une consommation nocive a été constatée chez 20% de l’ensemble de la cohorte. Les prévalences de la SLD, de la fibrose et de la cirrhose étaient respectivement de 77,1%, de 42,3% et de 12%. À l’analyse de régression, l’obésité et la consommation nocive d’alcool ont été associées aux probabilités les plus élevées de fibrose. Les auteurs soulignent qu’un dépistage des maladies hépatiques avancées et des facteurs de risque associés dans le cadre du DMP pourrait réduire le fardeau des maladies hépatiques dans cette population à haut risque.

L’ALD modifie l’architecture du foie et altère la fonction hépatique. Les modifications des différents types de cellules impliquées dans l’évolution de l’ALD sont en grande partie inconnues. L’objectif d’une étude espagnole était de décomposer les populations cellulaires spécifiques de la maladie (cellules endothéliales, épithéliales, mésenchymateuses, lymphoïdes, myéloïdes) au cours des stades de l’ALD par séquençage de l’ARN d’une seule cellule (SCRNAseq) à partir de biopsies hépatiques à différents stades.³ L’analyse fonctionnelle des populations cellulaires a identifié l’inflammation et le remodelage matriciel comme caractéristiques biologiques clés communes. «Ce sont des éléments importants pour la recherche aussi bien de biomarqueurs que de points de départ pour des médicaments», a indiqué J.M.Schattenberg.

Les données d’une autre étude menée sur des hamsters dorés syriens, qui affichent une préférence naturelle pour l’alcool, laissent envisager que les agonistes des récepteurs au GLP-1 pourraient réduire l’ampleur de la consommation d’alcool.⁴ Dans cette étude, les hamsters de poids normal avaient libre accès à de l’eau de boisson traditionnelle ou enrichie d’alcool à 15%. Au cours de la 2^e phase, l’agoniste des récepteurs au GLP-1, le sémaglutide, ou l’agoniste double des récepteurs du GIP/GLP-1, le tirazépatide, ont été administrés aux animaux. Les deux principes actifs ont réduit l’absorption d’alcool chez les animaux de poids normal. Chez des hamsters obèses atteints de stéatohépatite métabolique, le sémaglutide a réduit l’ingestion d’eau de boisson enrichie en fructose et en alcool au cours de la 2^e phase et a entraîné une perte de poids en parallèle. «Ces résultats plaident en faveur d’une étude plus approfondie de l’utilisation des classes de principes actifs dans ce domaine», a commenté l’intervenant.

L’abstinence est l’un des facteurs clés dans la prise en charge de la cirrhose du foie liée à l’alcool. Une étude rétrospective a examiné l’effet à long terme de la métadoxine (MTD), un antagoniste sélectif des récepteurs de la sérotonine 2B, chez 1042personnes atteintes d’une cirrhose du foie liée à l’alcool, par rapport à un traitement non pharmacologique, en ce qui concerne le maintien de l’abstinence et les complications de santé.⁵ La MTD accélère la clairance de l’éthanol et de l’acétaldéhyde et montre une efficacité dans l’hépatite liée à l’alcool; certaines études indiquent également un bénéfice dans la réduction de l’alcoolisme, mais les effets à long terme dans ce domaine n’ont jamais été évalués. Dans l’étude, le groupe traité par MTD présentait un taux de rechute plus faible et moins de complications comme l’ascite, les hémorragies variqueuses et l’encéphalopathie hépatique. «Ces résultats mettent en évidence les effets de l’abstinence d’alcool, qui peut être soutenue par des médicaments. D’autres études prospectives sont souhaitables à ce sujet», a indiqué J.M.Schattenberg.

Tests non invasifs et agonistes du THR-β

Le stade de la fibrose reste le principal facteur prédictif dans les études cliniques sur la MASLD, la biopsie hépatique constituant la norme de référence des méthodes de détection. Aujourd’hui, différents tests non invasifs (TNI) ont été mis au point, mais ils n’ont pas pu remplacer les biopsies jusqu’à présent. La mesure de la rigidité hépatique (LSM, «liver stiffness measurement») par VCTE est bien établie pour détecter la fibrose, mais il existe peu de données sur l’importance pronostique de la variation de la valeur à la LSM.

Une étude de cohorte internationale portant sur 10920patients atteints de MASLD a donc analysé la signification pronostique des variations de la LSM.⁶ Les critères d’évaluation primaires étaient les événements liés au foie (LRE, «liver-related events»), définis comme un CHC ou une décompensation hépatique (ascite, hémorragie variqueuse ou encéphalopathie hépatique). Les résultats ont montré que l’évolution de la LSM était prédictive des LRE, d’où l’intérêt de surveiller l’évolution de la maladie par VCTE.

Avec le resmétirom, agoniste des récepteurs β des hormones thyroïdiennes, une préparation a été autorisée pour la première fois aux États-Unis pour le traitement de la MASH. MAESTRO-NASH est l’étude de phaseIII menée sur 54mois pour évaluer l’efficacité du resmétirome chez les patients atteints de MASH et de fibrose.⁷ Au cours de cette étude, J.M.Schattenberg et ses collaborateurs ont également comparé l’utilisation de qFibrosis, une méthode d’évaluation guidée par l’IA pour détecter la progression de la fibrose hépatique, avec les résultats des biopsies hépatiques réalisées. qFibrosis résume les caractéristiques spécifiques de la fibrose des TNI (VCTE, MRE, ProC3, AST, GGT, plaquettes). La corrélation des résultats de qFibrosis n’était toutefois pas suffisante pour pouvoir remplacer l’utilisation de biopsies pour la détermination du stade de la fibrose.⁸

Le TERN-501 est un agoniste spécifique du foie au niveau du récepteur β des hormones thyroïdiennes (THR-β). À cet effet, l’intervenant a présenté les résultats de deux analyses de sous-groupes de l’étude de phaseIIa DUET. Dans une analyse de sous-groupe, TERN-501 à 6mg, administré une fois par jour pendant 12semaines, a entraîné une amélioration significative des valeurs de MRI-PDFF, cT1 («iron-corrected T1») et du volume du foie par rapport au placebo chez les patients présentant un risque élevé de MASH en raison de maladies concomitantes comme le diabète et l’hypertension et un IMC élevé.⁹

La deuxième analyse de sous-groupe évaluait le biomarqueur SHBG (globuline liant les hormones sexuelles) comme prédicteur de la réponse au traitement. Au total, 93% des patients dont l’augmentation de la SHBG était ≥120% à la semaine6 ont obtenu une réduction ≥30% du MRI-PDFF à la semaine12, comparativement à 30% pour les patients dont l’augmentation de la SHBG était <120% à la semaine6. Les auteurs concluent que l’évolution du traitement par TERN-501 chez les patients MASH peut être surveillée efficacement au moyen de la SHBG. Les patients présentant une augmentation élevée de la SHBG (p.ex. ≥120% à la semaine12) pourraient ne pas avoir besoin d’une imagerie basée sur l’IRM pour surveiller le traitement par TERN-501.¹⁰

Analogues du FGF21

Le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21, «fibroblast growth factor 21») est une hormone métabolique du foie qui régule notamment la dépense énergétique ainsi que le métabolisme du glucose et des lipides et qui a de nombreux autres effets extra-hépatiques.¹¹ Il réduit les taux de glucose et d’insuline dans le sang ainsi que la graisse hépatique et a une influence positive sur la fibrose hépatique. De plus, il contrôle l’envie de sucreries et d’alcool – une concentration élevée en FGF21 dans le sang a réduit le désir insatiable d’alcool dans le modèle de souris. Comme le FGF21 natif a une demi-vie courte, son utilisation médicale n’est possible qu’avec des modifications.

Selon J.M.Schattenberg, plusieurs études sur les analogues du FGF21 sont actuellement en cours, l’une d’entre elles étant l’étude de phaseIIb HARMONY sur l’éfruxiférine (EFX), une protéine de fusion Fc-FGF21 à longue durée d’action.¹² Les données obtenues après 96semaines de suivi de 128patients atteints de MASH et de fibrose (F2-F3) ont montré une amélioration significative de la fibrose entre la semaine24 et la semaine96, 33% des sujets ayant obtenu une amélioration en deux étapes. Des améliorations significatives des marqueurs des lésions hépatiques et de la fibrose ont persisté jusqu’à la semaine 96, ce qui confirme l’effet durable de l’EFX. Les données de sécurité étaient également convaincantes, la diminution de la densité osseuse avec cette classe de principes actifs continue d’être surveillée.

La pegozafermine, un autre analogue du FGF21 en cours de développement, a donné les résultats suivants dans l’étude de phaseIIb à quatre bras ENLIVEN: après une amélioration de la fibrose sans aggravation de la MASH de 22% (15mg), 26% (30mg) et 27% (44mg) à la semaine 24, mesurée par TIN, des améliorations persistantes de la fibrose, de la stéatose et de l’inflammation ont été observées à la semaine 48.^13,14L’intervenant a souligné la réduction de la graisse hépatique (MRI-PDFF): 84% des patients définis comme super-répondeurs MRI-PDFF (≥50% de réduction de la graisse hépatique) à la semaine24 présentaient encore ce bénéfice à la semaine 48.

Agonistes des récepteurs au GLP-1

Une analyse de sous-groupe de l’étude SELECT sur le sémaglutide, un agoniste des récepteurs au GLP-1, a évalué les bénéfices cardiovasculaires de la molécule chez des sujets obèses à risque accru de MASH (défini par un score FIB-4 élevé). Une réduction de 21% des complications cardiaques graves (MACE) a été obtenue par rapport au groupe placebo.¹⁵

Dans une étude de phaseII sur le survodutide, un agoniste double du glucagon/des récepteurs au GLP-1 pour le traitement de la MASH, trois doses différentes (2,4mg, 4,8mg, 6mg) ont été analysées.¹⁶ Jusqu’à 83% des adultes traités par survodutide (4,8mg) ont obtenu une amélioration de la MASH confirmée par biopsie par rapport au placebo (18,2%). L’étude a ainsi atteint son critère d’évaluation primaire sans aggravation des stades de fibrose F1, F2 et F3 après 48semaines. De même, une amélioration significative de la fibrose hépatique sans aggravation de la MASH a été relevée, ce qui n’a pas pu être obtenu jusqu’à présent avec les monoagonistes des récepteurs du GLP-1.

Une étude d’innocuité en ouvert sur 28 semaines a montré que le survodutide était bien toléré par les personnes atteintes de cirrhose compensée ou décompensée.¹⁷

Une autre étude a examiné les effets histologiquement détectables de l’agoniste du glucagon/des récepteurs au GLP-1, le pemvidutide, développé pour le traitement de la MASH et de l’obésité.¹⁸ À la semaine24, une amélioration du score Fibro-scan-AST (FAST) (de 0,35 à <0,35: 60–75%, pemvidutide vs placebo 25%) a été relevée.

Une étude de détermination de la dose a analysé l’efficacité et la sécurité du tirazépatide, un agoniste double des récepteurs du GIP/GLP-1, à 3doses (5, 10, 15mg) dans le traitement de la MASH avec fibrose hépatique significative (F2–F3). Une amélioration de la fibrose d’au moins un niveau a été obtenue chez 51–54,9% (vs 29,7% sous placebo), une amélioration de la MASH chez 43,6–62,4% (vs 9,8% sous placebo).¹⁹

Autres principes actifs

J.M.Schattenberg et ses collaborateurs ont étudié l’inhibiteur de la transglutaminase-2 ZED1227 dans la MASLD dans le cadre d’une étude de phase IIa de détermination de la dose.²⁰ La petite molécule inhibe la transglutaminase tissulaire extracellulaire (TG2), qui joue un rôle crucial dans l’apparition de la fibrose hépatique, et exerce ainsi des effets sur la cytokine TGFβ. Le ZED1227 a été appliqué aux doses de 10mg, de 25mg, de 50mg 2 fois par jour et comparé à un placebo. Les principaux résultats montrent une diminution du biomarqueur de la fibrose, le procollagène-C3 (PRO-C3), et une baisse du PRO-C6, un biomarqueur des maladies cardiovasculaires. Le ZED1227 a été bien toléré et aucun événement indésirable grave lié au médicament n’est survenu. Bien que le critère d’évaluation primaire n’ait pas été atteint, le ZED1227 présente un potentiel en tant qu’option thérapeutique pour les patients dont l’activité de la maladie est élevée et pourrait répondre à un besoin important non satisfait jusqu’à présent, selon J.M.Schattenberg: «le ZED1227 montre un effet antifibrotique dans un sous-groupe de patients atteints de MASLD présentant une fibrose significative.»

Le dénifanstat, un inhibiteur oral de la synthase des acides gras (FASN, «fatty acid synthase»), agit contre la stéatose hépatique, l’inflammation et la fibrose dans la MASH: il inhibe la lipogenèse de novo dans les hépatocytes ainsi que l’activation des cellules étoilées et empêche l’activation des cellules immunitaires. Le dénifanstat a obtenu des résultats statistiquement significatifs sur des critères primaires (amélioration du NAS ≥2, résolution de la MASH) et plusieurs critères secondaires (amélioration du degré de fibrose, MRI-PPFF, FAST, ALAT, ASAT, LDL) par rapport au placebo dans l’étude de phaseIIb de 52semaines FASCINATE-2, ayant porté sur 168patients atteints de MASH et de fibrose de stade 2 ou 3.²¹

L’ION224 inhibe la diacylglycérol-O-acyltransférase 2 (DGAT2), une enzyme clé de la synthèse hépatique des triglycérides. L’étude de phaseII ION224-CS2 a évalué la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’ION224 chez des patients atteints de MASH dont le score d’activité de la MASLD (NAS) ≥4 avait été établi par biopsie et dont le score initial de MRI-PDFF était ≥10%.²² Le critère d’évaluation primaire était l’amélioration de la stéatohépatite à la semaine51, mesurée par une réduction du NAS de ≥2points. Il a été atteint chez 46,2% (90mg) et 58,8% (120mg) des sujets, respectivement, par rapport au placebo (18,8%). De plus, une résolution de la MASH (35,6% vs 15,6% sous placebo) et une amélioration de la fibrose (28,8% vs 12,5% sous placebo) ont été observées. «Un autre mécanisme intéressant pour nos patients MASLD», a résumé J.M.Schattenberg.

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