En cas de diabète, contrôler chaque année la fonction rénale

Une personne sur quatre atteinte de diabète de type 2 souffre d’une maladie rénale chronique et le même nombre présente également une insuffisance cardiaque à partir d’un certain âge. Les trois piliers du traitement permettent de retarder la progression de la néphropathie diabétique et de réduire le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, comme l’a montré le Prof. Dr méd. Peter Wiesli, médecin-chef en médecine interne à l’hôpital cantonal de Frauenfeld, dans sa présentation lors du cours Diabetes Update Refresher du FOMF.

Plus la fonction rénale est réduite et plus l’albuminurie est élevée, plus la probabilité d’un événement cardiovasculaire d’issue fatale est grande», a expliqué P.Wiesli.¹ Environ 20 à 30% des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) présentent une insuffisance rénale chronique de stade G3–5.²

Débit de filtration glomérulaire et albuminurie

Les directives conjointes Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)/American Diabetes Association (ADA) recommandent de contrôler la fonction rénale une fois par an chez les diabétiques.³ «Le dépistage devrait commencer au moment du diagnostic pour le DT2 et au plus tard après cinq ans pour le diabète de type1», a déclaré l’intervenant.

L’albumine est mesurée dans un spot urinaire et la créatinine dans le sang. La fonction rénale est évaluée sur la base du rapport albumine/créatinine (ACR) ainsi que du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe). En général, l’ACR doit uniquement être déterminé dans un état stable. Différents états, tels qu’une mauvaise gestion du diabète, une insuffisance cardiaque, une infection des voies urinaires ou une maladie aiguë, peuvent en effet déclencher une albuminurie de manière passagère.

Si la fonction rénale est réduite pendant plus de trois mois (DFGe <60ml/min/1,73m²) et/ou si une albuminurie (ACR >3mg/mmol ou >30mg/g) est documentée à deux reprises, il s’agit d’une insuffisance rénale chronique (IRC). D’après P.Wiesli, il vaut mieux déterminer le DFGe en mesurant la cystatine C en cas de sarcopénie, d’amputation, de cirrhose hépatique, d’hyperthyroïdie ou de régime végétarien. Le cas échéant, la créatinine peut être très faible et le DFGe faussement élevé.

La cause de l’IRC n’est pas toujours une néphropathie diabétique

Chez 60% des diabétiques, la néphropathie diabétique n’est pas la cause de l’insuffisance rénale chronique. «Il vaut la peine de faire un test à la bandelette de temps en temps, d’analyser le sédiment urinaire et parfois d’effectuer une échographie ou même une biopsie», a déclaré l’intervenant. Chez les patients atteints de DT2, par exemple, il n’est pas rare qu’une néphropathie hypertensive ou une glomérulonéphrite en soit la cause. Parmi les autres causes possibles, on peut citer une maladie aiguë, une insuffisance cardiaque, une mauvaise gestion du diabète ou une infection des voies urinaires.

«Si une rétinopathie diabétique est présente en plus de l’albuminurie, la probabilité d’une néphropathie diabétique est très élevée», a expliqué P.Wiesli. L’albuminurie seule est très prédictive de la néphropathie diabétique en cas de diabète de type 1 (DT1), alors qu’elle n’est spécifique de la néphropathie diabétique que chez 20 à 30% des patients en cas de DT2. Dans cette population, l’albuminurie est plutôt l’expression d’un dysfonctionnement endothélial («window to vasculature») et un indicateur d’un risque cardiovasculaire élevé.

Chez les patients ne présentant aucune albuminurie et/ou rétinopathie diabétique, il est très probable que l’IRC ait une autre cause que la néphropathie diabétique si l’insuffisance rénale est très précoce (durée du diabète <5 ans), si elle débute de manière aiguë et si elle est rapidement progressive ou en cas de sédiment urinaire actif. D’autres signes potentiels d’une autre cause sont une maladie auto-immune, une hépatite, une infection par le VIH ainsi qu’un tableau clinique suggestif ou des antécédents familiaux de maladie rénale.

Plusieurs facteurs impliqués

Le premier signe d’une néphropathie diabétique est l’albuminurie. Au cours de l’évolution, la pression artérielle augmente et ce n’est que relativement tard que la créatinine augmente et que le DFG diminue. Cette évolution s’accompagne de modifications histologiques typiques: on observe d’abord un épaississement de la membrane basale glomérulaire, puis une prolifération mésangiale et une sclérose glomérulaire, et enfin une fibrose. Cette séquence classique est favorisée par différents facteurs, tels que l’hypertension, une mauvaise gestion du diabète et une suractivation des récepteurs des minéralocorticoïdes.^4–6

Metformine et inhibiteurs du SGLT2

Le traitement de première intention en cas de DT2 et de néphropathie est la metformine et les inhibiteurs de SGLT2 (iSGLT2). Avec tous les iSGLT2 – empagliflozine, dapagliflozine, canagliflozine et ertugliflozine – le critère d’évaluation rénale combiné, composé d’une diminution de plus de 40% du DFGe, du début de la dialyse ou de la transplantation et du décès dû à la néphropathie, a pu être réduit de manière significative de 40 à 50%, a résumé P.Wiesli.

Le traitement par un iSGLT2 peut être commencé si le DFGe est >20ml/min et poursuivi jusqu’à la dialyse. Toutefois, l’effet hypoglycémiant est quasiment inexistant si le DFGe est <45ml/min. «Même dans ce cas, les iSGLT2 protègent très bien les reins et préviennent aussi une hospitalisation pour insuffisance cardiaque», a souligné l’expert.

L’effet est indépendant de la présence d’un diabète et/ou d’une insuffisance cardiaque chez les patients, ainsi que de la fraction d’éjection et du DFG.^7–9

Les GLP-1-RA agissent surtout sur l’albuminurie

Comme l’a expliqué P.Wiesli, les agonistes des récepteurs au GLP-1 (GLP-1-RA) ne montrent pas la même efficacité vis-à-vis des critères d’évaluation rénaux que les iSGLT2. «Néanmoins, ils ont également des effets bénéfiques sur les reins et agissent notamment sur l’albuminurie», a-t-il souligné. Dans une méta-analyse, les GLP-1-RA ont par exemple réduit le risque relatif d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 11% et celui des critères d’évaluation rénaux de 21%.¹⁰

Nouvelle option thérapeutique: la finérénone

«Outre la gestion du diabète par des antidiabétiques ayant un effet néphroprotecteur, metformine, iSGLT2 et GLP-1-RA, le contrôle de la pression artérielle est toujours important pour retarder la progression de l’IRC», a déclaré l’intervenant. Les antihypertenseurs de premier choix sont les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (SRA), les inhibiteurs de l’ECA (iECA) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (sartans). Il existe depuis peu une nouvelle option pour inhiber le développement de la fibrose par la finérénone (Kerendia®), un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes non stéroïdien (ARMns). «Cette substance a un excellent effet sur l’inflammation et le développement de la fibrose dans la pathogenèse de la néphropathie diabétique, qui sont médiés par une suractivation des récepteurs des minéralocorticoïdes», a déclaré l’intervenant.

La finérénone a un effet puissant et une sélectivité élevés par rapport aux deux antagonistes classiques de l’aldostérone. Elle entraîne en outre moins d’effets secondaires (sexuels) par rapport à la spironolactone et inhibe plus efficacement l’inflammation ainsi que le développement de la fibrose (Tab. 1).^11–12 Dans des études, la finérénone a même réduit les critères d’évaluation rénaux de manière aussi pertinente que les iSGLT2. Le nouveau médicament a également permis de prévenir significativement plus souvent les critères d’évaluation cardiovasculaires, notamment l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, par rapport au placebo.¹³

Selon P.Wiesli, le nouveau médicament n’est toutefois pas une alternative à la spironolactone, car il ne fait guère baisser la pression artérielle. Concrètement, cette substance entre en ligne de compte pour les patients présentant une fonction rénale réduite et une certaine albuminurie (insuffisance rénale de stade G3A2), si leur taux de potassium se situe dans la plage normale et qu’ils sont traités à la dose d’iECA ou de sartan maximale tolérée. Comme les études sur la finérénone n’ont inclus que peu de patients sous iSGLT2, il existe en outre une limitation pour le traitement combiné avec un iSGLT2. Il est uniquement indiqué en cas d’albuminurie élevée (ACR >30mg/mmol ou >300mg/g).

«En raison des différentes options, le traitement de la néphropathie et la prévention de la fibrose rénale en cas de DT2 reposent aujourd’hui sur les trois piliers que sont l’inhibition du SRA, les iSGLT2 et l’inhibition des récepteurs des minéralocorticoïdes non stéroïdiens», a souligné P.Wiesli. Les GLP-1-RA jouent un rôle de soutien. Ils entrent en ligne de compte chez les patients atteints de diabète et de néphropathie, surtout lorsque les iSGLT2 ne peuvent pas être utilisés (Fig. 1).

Recommandations de la KDIGO et de l’ADA

En cas de DT2 et de néphropathie, la KDIGO et l’ADA recommandent dans leurs directives un mode de vie sain et, comme traitement de première ligne, la metformine et les iSGTL2 ainsi que, le cas échéant, un GLP-1-RA ou un autre antidiabétique (surtout les inhibiteurs de la DPP4 [gliptine] et l’insuline) et un ARMns.³ En cas de DT2 et de DT1 avec fonction rénale réduite, les deux sociétés savantes recommandent, en présence d’hypertension, d’abord un traitement antihypertenseur par un inhibiteur du SRA et, en présence d’hypercholestérolémie, d’abord un traitement hypolipémiant par une statine (Fig. 2). «Pour retarder la progression de la néphropathie, il faut bien sûr toujours éviter les substances néphrotoxiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens et produits de contraste), prévenir la déshydratation et traiter les complications secondaires potentielles (anémie, hyperparathyroïdie, acidose)», a encore expliqué P. Wiesli.

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