Insulines basales injectées 1 fois par semaine

L’insuline icodec est la première insuline basale à être autorisée dans l’UE pour une injection 1 fois par semaine. La deuxième insuline à action prolongée efsitora a passé avec succès l’étape de l’étude de phase III. Lors du congrès 2024 de l’EASD, les données et les évaluations actuelles des études cliniques sur ces deux insulines ont été présentées.

Depuis l’autorisation des insulines animales dans les années 1920, l’insulinothérapie a connu une évolution lente et continue sur une soixantaine d’années. De nombreuses options d’insuline ont été développées à intervalles toujours plus rapprochés depuis l’autorisation des premières insulines humaines recombinantes vers 1990. Outre les analogues de l’insuline à action très rapide, on développe de plus en plus d’insulines basales injectées à des intervalles plus espacés. Avec l’insuline icodec, déjà autorisée dans l’UE, et l’insuline efsitora, en passe d’être autorisée, des insulines injectées 1 fois par semaine pourraient désormais changer le quotidien des diabétiques. «Ces deux molécules étaient les seuls candidats d’un vaste pool à avoir passé avec succès les étapes de développement préclinique et clinique», a déclaré le Dr Stefano Del Prato, School of Medicine et chef de la section diabète, Université de Pise, Italie. Il existe un besoin important d’insulines injectées à des intervalles espacés. Ainsi, les données d’études montrent qu’environ 30% des patients souffrant de diabète de type 2 (DT2) nécessitant une insuline basale refusent ce traitement.¹ Lorsqu’une insulinothérapie est initiée, l’adhésion est limitée et les objectifs d’HbA_1c sont trop rarement atteints.^2,3 Les insulines icodec et efsitora ont été étudiées dans le cadre des vastes programmes d’études de phase III ONWARDS et QWINT.

Données d’étude de phase III portant sur l’insuline efsitora dans le diabète de type 2

Le programme d’études de phase III QWINT évalue l’efficacité et la sécurité d’efsitora dans des populations de diabétiques de type 1 (DT1) et de type 2 (DT2). Les données sur le DT2 (QWINT-2) ont été présentées par la Dre Carol Wysham, MultiCare Rockwood Center for Diabetes and Endocrinology, Spokane, États-Unis. L’efficacité et la sécurité de l’insuline efsitora (1 fois par semaine) et dégludec (1 fois par jour) ont été comparées dans une population de patients qui n’avaient jamais reçu de l’insuline auparavant et qui n’avaient pas atteint leurs objectifs glycémiques sous plusieurs antidiabétiques oraux. Au total, 928 participants ont été randomisés pour recevoir efsitora (n=466) ou dégludec (n=462). Le critère d’évaluation primaire de l’étude de non-infériorité était la variation de l’HbA_1c entre la valeur initiale et la semaine 52. Les critères d’évaluation secondaires et de sécurité comprenaient la variation de l’HbA_1c dans les sous-groupes de patients prenant ou ne prenant pas d’agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA), le «time in range» (TIR) aux semaines 48 à 52 ainsi que les hypoglycémies.

L’étude a montré la non-infériorité d’efsitora, puisque le taux moyen d’HbA_1c est passé de 8,21% au début de l’étude à 6,97% (variation absolue de 1,26%) à la semaine 52 dans le groupe sous efsitora et de 8,24% à 7,05% (variation absolue de 1,17%) dans celui sous dégludec (Fig. 1).⁴ L’utilisation de GLP-1-RA n’a eu aucune influence sur ce résultat. Dans les deux groupes, l’insuline efsitora n’était pas inférieure à l’insuline dégludec. Le «time in range», ou pourcentage de temps passé dans la plage cible, était de 64,3% sous efsitora et de 61,2% sous dégludec, ce qui n’a pas non plus montré de différence statistiquement significative pour ce critère. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes en ce qui concerne les effets secondaires et les hypoglycémies. Six hypoglycémies sévères ont été observées sous dégludec, aucune sous efsitora.⁴

Fig. 1: Effet comparable d’efsitora et de dégludec sur l’HbA_1c (selon Wysham C et al. 2024)⁴

C. Wysham a notamment souligné les résultats obtenus dans le groupe recevant des GLP-1-RA. Ces substances étant utilisées de plus en plus souvent et de plus en plus tôt dans l’évolution de la maladie, il est important qu’elles puissent être associées sans problème avec l’insuline basale administrée une fois par semaine, sans pour autant augmenter le risque d’hypoglycémie.

Données d’étude de phase III portant sur l’insuline efsitora dans le diabète de type 1

Des données d’étude de phase III ont également été présentées sur l’utilisation d’efsitora dans l’indication du diabète de type1. L’étude QWINT-5 a inclus des patients souffrant de DT1 qui présentaient un taux d’HbA_1c compris entre 7 et 10% sous leur traitement actuel. Ceux-ci ont été randomisés pour recevoir soit efsitora (1 fois par semaine) soit dégludec (1 fois par jour) comme insuline basale plus lispro comme insuline prandiale.

«Pour comprendre les résultats des études et les questions qui en découlent, il est important de se pencher sur les résultats de l’étude de phase II», a déclaré le Dr Richard Bergenstal de l’Université du Minnesota, aux États-Unis. Celle-ci avait mis en évidence la non-infériorité de l’insuline efsitora par rapport à l’insuline dégludec, tant pour la réduction de l’HbA_1c que pour le risque d’hypoglycémie. L’HbA_1c et le glucose à jeun étaient cependant tous deux plus élevés dans le groupe sous efsitora que dans celui sous dégludec, et ce particulièrement au cours des premières semaines de traitement.⁵ «En adaptant le schéma posologique, on essaie donc d’obtenir un meilleur contrôle glycémique dans l’étude de phase III», explique R. Bergenstal, et cela a effectivement réussi. Dans l’étude de phase III, des réductions pratiquement identiques de l’HbA_1c ont été observées dans les groupes sous efsitora et sous dégludec, mais au prix d’une augmentation du nombre d’hypoglycémies, qui sont surtout survenues au cours des premières semaines de traitement. Par la suite, le nombre d’hypoglycémies ne différait plus entre les groupes.⁶ R. Bergenstal indique que cela pourrait être lié à la titration plus agressive, d’autant plus que les données GCM montrent que le glucose à jeun était plus faible dans le groupe sous efsitora que dans celui sous dégludec au cours des premières semaines de traitement. «Il semble que les patients du groupe sous efsitora aient reçu trop d’insuline dans la phase initiale de l’étude», a-t-il déclaré. Par conséquent, le dosage d’efsitora dans l’indication du DT1 doit être évalué et optimisé.

Insuline icodec: aucune augmentation du nombre d’hypoglycémies induite par l’exercice

L’autorisation de l’insuline icodec dans l’indication du DT2 repose sur les résultats de l’étude de phase IIIa ONWARDS5, dans laquelle l’icodec (1 fois par semaine) s’est avérée supérieure aux analogues de l’insuline injectés 1 fois par jour, tant en termes de contrôle glycémique que de «patient-reported outcomes».⁷ Elle a été évaluée dans l’indication du DT1 dans l’étude ONWARDS6, qui a montré une non-infériorité en termes d’HbA_1c par rapport à l’insuline 1 fois par jour, mais des hypoglycémies plus fréquentes.⁶ Dans le cadre du congrès 2024 de l’EASD, le professeur Harald Sourij de l’Université de médecine de Graz a présenté une analyse de l’étude ONWARDS6 concernant les hypoglycémies induites par l’exercice («exercise-induced hypoglycaemia»). Cette dernière s’est basée d’une part sur les notes prises par les patients dans leur journal et d’autre part sur les déclarations des patients concernant leur activité physique au début du traitement. L’évaluation n’a montré aucune différence entre l’insuline icodec et l’insuline dégludec en ce qui concerne la survenue d’hypoglycémies. Le nombre d’hypoglycémies dans les deux groupes étaient comparables, quel que soit le niveau d’activité physique déclaré.⁸

Les analyses des études ONWARDS1–5 donnent le même résultat pour l’utilisation de l’icodec dans le diabète de type 2. Dans cette indication, les hypoglycémies induites par l’exercice cliniquement significatives ou sévères ont été globalement si rares que l’analyse statistique des données s’est avérée difficile, comme le soulignent les auteurs de ce travail.⁹