Kardio- und nephroprotektive Strategien gesucht!

Ungeachtet aller Erfolge, die im Management dieser Erkrankung über die Jahrzehnte erreicht werden konnten, ist bei Menschen mit Typ-1-Diabetes (T1D) nach wie vor im Vergleich zu Gesunden eine erhöhte Mortalität zu verzeichnen. Enge glykämische Kontrolle alleine kann das Problem nicht lösen. Zu Wirksamkeit und Sicherheit mehrerer in der Prävention kardiovaskulärer und renaler Ereignisse empfohlener Substanzklassen fehlen in der T1D-Population aktuell noch Daten.

Daten aus Schottland zeigen für Menschen mit T1D über den Lebensverlauf eine Erhöhung des Sterberisikos auf rund das 2,5-Fache, wobei insbesondere ab dem 60.Lebensjahr das Sterberisiko in der Diabetespopulation stark zunimmt.¹ Für die erhöhte Mortalität verantwortlich gemacht werden kann die diabetische Nephropathie. „Praktisch jeder Mensch mit Typ-1-Diabetes entwickelt nach langer Krankheitsdauer von bis zu 50 Jahren irgendwann Makroproteinurie oder Nierenversagen“, so Prof. Dr. Rory McCrimmon, University of Dundee, Schottland, Großbritannien. Auch das Risiko, einen kardiovaskulären Tod zu sterben, ist mit Typ-1-Diabetes in jeder Altersgruppe höher als bei Gesunden.²

„Hier kommt ein neues Problem zum Tragen“, so der Experte: „Aktuelle Ernährungsgewohnheiten in Verbindung mit dem verbesserten Diabetesmanagement führen dazu, dass Menschen mit Typ-1-Diabetes immer häufiger übergewichtig oder adipös werden. Dies kann im schlimmsten Fall zu Insulinresistenz und zum Doppel-diabetes führen.“ Daten aus der „Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications“- Studie zeigen, dass in den Jahren 2004 bis 2007 bereits mehr als 50% der Menschen mit Typ-1-Diabetes übergewichtig oder adipös waren (Abb.1).³ „Studien aus anderen Teilen der Welt zeigen genau das Gleiche“, so McCrimmon. Mit dem Übergewicht steigt auch das Risiko, Hypertonie zu entwickeln und kardiovaskuläre Ereignisse zu erleiden.

Bessere Kontrolle des Blutzuckers löst nicht alle Probleme

Die intensivierte glykämische Kontrolle, wie sie seit einigen Jahren praktiziert wird, mildert zwar Probleme, aber kann sie alleine nicht lösen. Dies zeigen beispielsweise Daten der DCCT/EDIC-Forschungsgruppe, die über 25 Jahre im Vergleich zur konventionellen Therapie keinen relevanten Einfluss von intensivierteren Therapien auf das kardiovaskuläre Outcome fand.⁴ Mikroalbuminurie trat unter intensiver Therapie zwar seltener auf als unter konventioneller, war aber auch bei intensiv behandelten Patienten keineswegs selten.⁵

„Angesichts dieser Daten stellt sich die Frage, wie weit Menschen mit Typ-1-Diabetes von den Strategien profitieren können, die seit einigen Jahren im Rahmen des Managements eines Typ-2-Diabetes erfolgreich eingesetzt werden“, so Prof. Dr. Anand Srivastava, University of Illinois, USA. Die Datenlage dazu ist allerdings spärlich. Die nephroprotektive Wirkung von ACE-Hemmern in einer Typ-1-Diabetes-Population wurde vor mehr als 30 Jahren in einer placebokontrollierten Studie mit Risikoreduktionen in der Größenordnung von 50% demonstriert.⁶

Eine Substanzgruppe, die aus dem Management des Typ-2-Diabetes nicht mehr wegzudenken ist und sowohl renales als auch kardiovaskuläres Risiko reduziert, sind die ursprünglich zur Blutzuckerkontrolle entwickelten SGLT2-Inhibitoren. „SGLT2-Inhibitoren verlangsamen bei Menschen mit Typ-2-Diabetes die Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und verbessern die Albumin-Kreatinin-Ratio im Harn.“⁷

Zum Einsatz von SGLT2-Inhibitoren als „Add-on“ in der T1D-Population liegt eine Reihe kleinerer Studien mit relativ kurzen Beobachtungszeiten vor, die eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle zeigen. Die Effekte auf Nierenfunktion und Albuminurie sind vergleichbar mit jenen, die in der T2D-Population beobachtet wurden.⁸

Für den nichtsteroidalen Aldosteronantagonisten Finerenon, der sich als sowohl kardio- als auch nephroprotektiv erwiesen hat, liegen keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit in T1D-Populationen vor. Eine placebokontrollierte Studie (FINE-ONE) mit T1D-Patienten, die unter chronischer Nierenerkrankung leiden, läuft derzeit. Primärer Endpunkt ist die Veränderung der Albumin-Kreatinin-Ratio im Harn über sechs Monate.⁹

Die Gruppe der GLP-1-Analoga erwies sich bei Personen mit T2D als wirksam in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse, wie eine Metaanalyse von acht klinischen Studien zeigt.¹⁰ In der FLOW-Studie zeigte sich Semaglutid in einer Hochrisikopopulation mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes im Hinblick auf einen kombinierten renalen Endpunkt als protektiv, mit einer Risikoreduktion von 24%.¹¹

REMODEL-T1D untersucht derzeit die Wirksamkeit von Semaglutid in einer T1D- Population mit hohem renalem Risiko. „Wir haben zahlreiche Strategien, die über die Insulintherapie hinaus zur Verbesserung der Situation von Menschen mit Typ-1-Diabetes beitragen können, benötigen jedoch dringend mehr prospektive Daten und daher mehr Studien.“

STENO-1: ehrgeiziges Studienprojekt aus Dänemark

„Eine kardiovaskuläre Endpunktstudie in einer Population mit Typ-1-Diabetes wird derzeit an den Steno-Zentren in Dänemark geplant“, so Prof. Dr. Peter Rossing vom Steno Diabetes Center in Kopenhagen. Seit einer in den 1990er-Jahren erteilten Zulassung für Captopril gab es keine weiteren Zulassungen zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos von Menschen mit T1D. Die bestehende Evidenzlücke soll nun mit der Studie STENO-1 zumindest verkleinert werden. An der Studie sollen alle Diabeteszentren in Dänemark, Grönland und auf den Färöer-Inseln teilnehmen. Eingeschlossen werden Personen mit T1D plus kardiovaskulären Risikofaktoren im Alter über 40 Jahre. Primärer Endpunkt sind schwere kardiovaskuläre Ereignisse („major adverse cardiac events“; MACE). Darin wird mittels klassischer Interventionen zur Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren (Blutdruck, Plasmalipide, BMI, Albuminurie etc.) die Studienpopulation mit verfügbaren Therapien in für die Risikopopulationen anerkannten Zielbereichen behandelt. Erste Auswertungen sollen nach einem Jahr Beobachtung präsentiert werden. Die Rekrutierung hat bereits begonnen.