Maladie de Fabry: un important diagnostic différentiel de la cardiomyopathie hypertrophique

La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale génétique, liée au chromosome X qui se caractérise par une atteinte multi-viscérale. La pose d’un diagnostic précoce étant associée à un meilleur pronostic, la détection des symptômes et signes de la maladie de Fabry à un stade précoce est essentielle. On dispose actuellement de deux possibilités de traitement cliniquement validées, à savoir le traitement enzymatique substitutif et le traitement chaperon.

Physiopathologie et génétique

La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale génétique, liée au chromosome X qui se caractérise par l’atteinte de multiples organes, de manière analogue à une maladie multi-systémique. Les mutations du chromosome X entraînent une réduction significative voire la suppression totale de l’activité de l’enzyme alpha-galactosidase A (α-gal A), ce qui provoque une accumulation lysosomale de sphingolipides, principalement de globotriaosylcéramide (Gb3). Un dépôt dans les cellules endothéliales de divers organes se produit de manière caractéristique qui, en fonction de l’étendue de l’atteinte, provoque les symptômes et signes typiques de la maladie de Fabry.¹

Le processus de transmission héréditaire lié au chromosome X dans le cas de la maladie de Fabry est caractérisé par une pénétrance complète des hommes atteints de la maladie qu’ils transmettent à leurs filles (transmission de 100% aux filles et de 0% aux fils). Chez les femmes atteintes de la maladie, on observe une pénétrance de 50%, indépendamment du sexe des descendants (transmission de 50% aux filles et de 50% aux fils). À ce jour, on a décrit plus de 1000 mutations pathogéniques ayant conduit à la manifestation de la maladie de Fabry, qui est une maladie systémique. Les hommes présentant une mutation héréditaire sont désignés comme étant hémizygotes et sont souvent atteints d’une forme précoce de la maladie. En revanche, le phénotype clinique des femmes hétérozygotes est fortement dépendant de l’inactivation aléatoire de l’un des deux chromosomes X (lyonisation) et se présente donc dans chaque système d’organes sous la forme d’une mosaïque de cellules mutées et de cellules normales, ce qui entraîne des manifestations cliniques diverses.²

Prévalence

L’évolution souvent non spécifique de la maladie et le manque de prise de conscience générale du diagnostic différentiel de la maladie de Fabry entraînent un nombre élevé de cas non décelés. Les données d’étude actuelles portant sur la composante cardiovasculaire de la maladie révèlent une prévalence de près de 1% chez les patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche inexpliquée. Des données issues d’analyses de la maladie de Fabry dans le cadre du dépistage de nouveau-nés mettent toutefois en évidence une incidence de mutations pathogènes nettement plus élevée que ce que l’on supposait jusqu’ici.^3,4

Pose du diagnostic

En cas de suspicion de maladie de Fabry, des examens diagnostiques effectués à temps sont essentiels, dans la mesure où une détection précoce de la maladie, et donc une instauration précoce du traitement, est associée à un meilleur pronostic. Chez les hommes, la détermination de l’activité de l’α-gal A au moyen de simples tests sanguins est en règle générale suffisante pour confirmer le diagnostic de maladie de Fabry. Chez les femmes, en revanche, en raison de l’atteinte hétérozygote, une activité enzymatique résiduelle subsiste encore, de sorte que dans certains cas on observe des taux d’α-gal A à la limite de la normale malgré une maladie de Fabry manifeste. En conséquence, il est nécessaire d’effectuer une analyse génétique pour confirmer le diagnostic chez la femme, bien que le séquençage génétique soit devenu de rigueur également chez les hommes, dans la mesure où diverses implications pronostiques et thérapeutiques issues de l’analyse des mutations interviennent.⁵

Présentation clinique

La figure 1 expose les symptômes et signes typiques de la maladie de Fabry qui est une maladie multi-systémique. Concernant les diverses formes cliniques de la maladie de Fabry, on distingue le phénotype classique se manifestant par l’apparition des symptômes à un jeune âge et la maladie multi-systémique caractéristique du phénotype atypique ou apparaissant tardivement, qui se caractérise principalement par une atteinte cardiaque ou rénale et survient à un âge avancé. En raison d’une activité enzymatique résiduelle plus élevée, les femmes sont plus souvent fréquemment atteintes de la maladie plus tardivement bien qu’elles puissent également présenter un phénotype classique.⁶

Le patient typique atteint de la maladie de Fabry présentant un phénotype classique est de sexe masculin, jeune et se plaint notamment de douleurs neuropathiques qui se manifestent fréquemment par des exacerbations douloureuses aiguës au niveau des mains et des pieds, des paresthésies, une hypohidrose, des troubles gastro-intestinaux non spécifiques, des modifications cutanées érythémateuses bénignes dans la région fessière et inguinale (angiokératomes) et des opacifications de la cornée (cornée verticillée) associées à une tortuosité des vaisseaux conjonctivaux. De manière caractéristique, les symptômes tardifs de la maladie de Fabry comprennent une atteinte rénale progressive qui se manifeste sous forme d’albuminurie, de protéinurie et finalement d’une diminution du débit de filtration glomérulaire, d’une atteinte cardiaque associée à une hypertrophie ventriculaire gauche progressive et des complications cérébrovasculaires, telles que les accidents vasculaires cérébraux cryptogéniques ou les attaques ischémiques transitoires.⁷

Examens diagnostiques cardiaques en cas de maladie de Fabry

À l’ECG, les premiers indices d’atteinte cardiaque, qui sont toutefois limités en raison d’une sensibilité et d’une spécificité faibles, peuvent être décelés en cas de maladie de Fabry. Contrairement à l’amyloïdose cardiaque, un indice de Sokolow positif est généralement observé chez les patients atteints de la maladie de Fabry et est l’expression de l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) associée à des troubles secondaires de la repolarisation. En outre, en raison de l’implication du système conducteur, on observe souvent des troubles de la fréquence cardiaque de type bradycardie (syndrome du sinus malade ou blocs atrioventriculaires), mais aussi un raccourcissement de l’intervalle PQ en l’absence de faisceau accessoire.⁸

Dans la plupart des cas, l’échocardiographie met en évidence une HVG concentrique impliquant les muscles papillaires chez les patients atteints de la maladie de Fabry à un stade avancé. La fonction ventriculaire gauche systolique déterminée de manière conventionnelle est généralement normale, mais dans certains cas une réduction du strain longitudinal global peut déjà être relevée et est l’expression du début de l’apparition de la composante cardiaque de la maladie de Fabry. De plus, des épaississements mineurs de la valve aortique et de la valve mitrale et une légère dilatation de la racine aortique sont décrits chez des patients atteints de la maladie de Fabry.⁹

L’IRM cardiaque est considérée comme la procédure de référence dans le cadre des examens effectués pour réaliser le diagnostic différentiel de l’HVG et contribue de manière décisive à la pose du diagnostic, également dans le cas de la maladie de Fabry. L’HVG détaillée à l’échocardiographie peut être quantifiée plus précisément au moyen d’une IRM, ce qui est particulièrement important, notamment en cas de visibilité limitée sur les clichés échocardiographiques. En outre, l’accumulation de Gb3 dans le myocarde entraîne une réduction significative des temps de relaxation T1 – un signe presque pathognomonique en présence d’une maladie de Fabry dans un contexte d’HVG. Des études réalisées chez des patients atteints de la maladie de Fabry ont montré que même lorsque l’épaisseur pariétale ventriculaire gauche était encore normale, une réduction du temps de relaxation T1 pouvait être observée de sorte que les séquences pondérées T1, en particulier lors des examens diagnostiques précoces de l’atteinte cardiaque, peuvent jouer un rôle important. À des stades plus tardifs, on constate de manière caractéristique à l’IRM cardiaque des accumulations de produits de contraste dans la partie postérolatérale (rehaussement tardif post-gadolinium) qui sont l’expression de modifications fibrotiques.¹⁰

Les observations cardiaques caractéristiques fournies par l’ECG, l’échocardiogramme et l’IRM figurent dans le Tableau 1.

Traitement et prise en charge

En principe, il est judicieux d’établir un traitement classique de l’insuffisance cardiaque chez les patients atteints de la maladie de Fabry, les particularités cardiaques de cette maladie de surcharge devant être prises en compte. L’atteinte rénale fréquente peut rendre difficiles la première prescription et l’augmentation progressive de la posologie des antagonistes du système rénine-angiotensine. Les accumulations de Gb3 dans le système de conduction sont associées à un risque accru de troubles de la fréquence cardiaque de type bradycardie, ce à quoi il faut veiller lors de l’instauration de bêtabloquants ou d’autres traitements antiarythmiques.⁵

On dispose actuellement de deux options thérapeutiques médicamenteuses à usage clinique pour un traitement causal de la maladie de Fabry: le traitement enzymatique substitutif (agalsidase alpha et agalsidase bêta) qui est administré toutes les deux semaines sous forme d’injection intraveineuse, et le traitement chaperon (migalastat) qui est pris tous les deux jours sous forme orale.

Le traitement enzymatique substitutif repose sur 20 ans d’expérience et il a pu être mis en évidence de manière répétée qu’une diminution significative de l’accumulation de Gb3 se produisait au cours du traitement dans l’endothélium capillaire des reins, du cœur et de la peau. De surcroît, une amélioration de l’HVG a pu être observée aux stades précoces de la maladie, en particulier au début du traitement.

Depuis quelques années, on dispose en outre de la possibilité d’instaurer un traitement chaperon qui conduit via la stabilisation de l’alpha galactosidase A à une réduction significative de l’accumulation de Gb3. Contrairement au traitement enzymatique substitutif, le traitement chaperon peut être utilisé uniquement pour certaines mutations (p.ex. p.R112H, p.M248T, p.R301Q).

D’autres options thérapeutiques sont évaluées dans le cadre d’études cliniques, telles que, à titre d’exemple, la thérapie génique ex vivo et in vivo et le traitement par réduction du substrat. Ces substances ne sont toutefois pas encore utilisables dans la pratique clinique de routine et sont donc à considérer comme des traitements expérimentaux.^6,11,12

Enfin, il faut souligner que la première prescription d’un traitement et le suivi ultérieur des patients dans un centre spécialisé doit être effectué dans le cadre d’une prise en charge interdisciplinaire.

Littérature: