Syndrome post-Covid-19: résultats de l’étude COVIDOM basée sur la population générale

Les lésions pulmonaires résiduelles et l’inflammation des voies respiratoires font partie des séquelles à long terme les plus fréquentes après une forme aiguë légère du Covid-19. L’étude allemande COVIDOM a évalué les symptômes persistants à l’aide de différentes méthodes de diagnostic.

L’étude COVIDOM a été menée dans trois centres en Allemagne (Kiel, Berlin, Wurtzbourg) afin d’évaluer les séquelles à long terme des infections par le SARS-CoV-2 avec une forme aiguë légère du Covid-19 sur la base d’une population.¹ Pour ce faire, les autorités sanitaires compétentes ont invité des participant·es qui avaient eu une infection par le SARS-CoV-2 confirmée par PCR au moins six mois auparavant et qui habitaient dans la zone couverte par les trois centres de recrutement. Le taux d’hospitalisation des participant·es était inférieur à 10%.

Sur la base de l’étude initiale, un système de notation a été développé pour mieux quantifier et déterminer le phénotype du syndrome post-Covid-19 (PCS).² Selon le score PCS (PCSS), les participant·es ont été classé·es en absence de PCS/PCS légère (I), modérée (II) et sévère (III). Les patient·es atteint·es de PCS sévère (c’est-à-dire PCS III) et un groupe de contrôle sélectionné ont ensuite été réexaminés sur place, tandis que les autres participant·es ont été suivi·es exclusivement par téléphone ou en ligne. La Figure 1 résume la conception de l’étude sous forme d’organigramme. Le Tableau 1 décrit les caractéristiques des participant·es ainsi que la sévérité de la maladie.

Les symptômes rapportés par les patient·es ayant survécu à une infection par le SARS-CoV-2 sont complexes et englobent les systèmes d’organes les plus divers.³ Outre la fatigue, les problèmes de mémoire («brain fog»), les douleurs et des capacités physiques généralement réduites, une proportion importante de patient·es font également état de difficultés respiratoires persistantes allant jusqu’à la dyspnée.

Facteur de transfert du monoxyde de carbone

Le facteur de transfert du monoxyde de carbone (TLCO) décrit la capacité d’échange gazeux entre l’espace alvéolaire et l’hémoglobine, et peut être déterminé à l’aide d’une mesure de la diffusion des gaz. De plus, le TLCO mesuré est mis en relation avec le volume alvéolaire (VA). C’est ce qu’on appelle le coefficient de transfert (KCO). Cela permet de déterminer s’il y a un trouble de la diffusion (diminution du TLCO, diminution du KCO) ou un trouble de la distribution dû à une diminution de la surface d’échange gazeux (diminution du TLCO, KCO normal).⁴

2993 participant·es à l’étude disposaient, au moment de l’examen initial, de mesures complètes de la fonction pulmonaire, évaluables sous contrôle qualité. Le TLCO moyen était de 95,15%pred (score z: –0,37) et 8,5% des participant·es présentaient des limitations cliniquement significatives (TLCO<LLN [«lower limit of normal»], selon les valeurs de référence GLI-2012).

La comparaison entre les personnes faiblement, modérément et sévèrement atteintes de PCS, mesurée à l’aide du PCSS selon Bahmer et al.², a permis de constater une différence significative dans la mesure de la diffusion des gaz (score z TLCO: PCS I: –0,28±0,96 par rapport à PCS II: –0,40±0,93 par rapport à PCS III: –0,51±1,00; p<0,001), qui se situait toutefois dans les limites de la normale et que l’on ne retrouvait que pour le facteur de transfert. En revanche, le coefficient de transfert n’a pas montré de différences pertinentes (score z KCO: PCS I: –0,21±1,00 par rapport à PCS II: –0,22±0,99 par rapport à PCS III: –0,23±1,05; p=0,961), ce qui permet de conclure à un trouble de la distribution léger, mais pas à un trouble de la diffusion. Sur une période de 12 mois, une réduction minimale des valeurs de la diffusion des gaz (TLCO et KCO) a été observée dans les limites de la normale, que ce soit chez les participant·es à l’étude avec ou sans PCS significative.

Inflammation de type 2 des voies respiratoires

Une inflammation de type 2 des voies respiratoires peut être détectée sous la forme d’une fraction expirée élevée du monoxyde d’azote (FeNO) ou d’un taux élevé de granulocytes éosinophiles dans le sang et joue par exemple un rôle dans la physiopathologie de l’asthme éosinophile. Le PCS, l’hyperréactivité bronchique post-infectieuse et l’asthme partageant des symptômes similaires, la question s’est donc posée de savoir comment les caractéristiques inflammatoires typiques de l’asthme, à savoir la FeNO et l’éosinophilie sanguine, se rapportent aux symptômes existants du PCS. La CRP et le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) ont été mesurés pour quantifier les inflammations non de type 2.

Sur les 1448 participant·es dont la mesure de la FeNO était complète, 3,6% des participant·es avec une valeur ≥50ppb présentaient une FeNO plus faible dans le groupe PCS III (PCS sévère) par rapport au groupe PCS I ou PCS II (PCS I: 21±17 par rapport à PCS II: 19±14 par rapport à PCS III: 17±11; p=0,006). La FeNO plus faible ne pouvait pas être expliquée par le statut de tabagisme ou la prise de corticostéroïdes (inhalés/oraux). Les granulocytes éosinophiles ne différaient pas dans les trois groupes PCS (n=2961, en [/µl]; PCS I: 0,16±0,19 par rapport à PCS II: 0,16±0,14 par rapport à PCS III: 0,16±0,19; p=0,7963), tandis que les valeurs CRP et NLR étaient plus élevées dans les groupes de sévérité croissante (n=2983, CRP en [g/dl]; PCS I: 1,6±3,7 par rapport à PCS II: 2,04±3,13 par rapport à PCS III: 2,77±4,81; p<0,001; n=2960, NLR [rapport]; PCS I: 2,07±0,98 par rapport à PCS II: 2,18±1,11 par rapport à PCS III: 2,42±1,3; p<0,001). Toutes les différences se situaient dans les limites de la normale.

Au cours du suivi, les marqueurs de l’inflammation de type 2 (FeNO et granulocytes éosinophiles) n’ont plus montré de différences entre les groupes PCS (FeNO: p=0,3; granulocytes éosinophiles: p=0,5). Les valeurs de l’inflammation non de type 2 (CRP et NLR) ont continué à être plus élevées dans les groupes PCS II et III par rapport au groupe PCS I au cours du suivi (p<0,001 dans chaque groupe).

Les participant·es à l’étude présentant des symptômes de PCS ont donc montré une légère augmentation globale des marqueurs inflammatoires systémiques (CRP, NLR). En revanche, les marqueurs d’inflammation de type 2 (FeNO, granulocytes éosinophiles) n’avaient pas augmenté, voire avaient diminué par rapport à la mesure de la FeNO. La mesure de la CRP et de la numération différentielle sont donc des marqueurs pertinents pour l’évaluation du PCS, tandis que la mesure de la FeNO semble uniquement fournir des indications supplémentaires pour les patient·es souffrant d’asthme bronchique connu ou présumé.

Oscillométrie d’impulsion et «small airway dysfunction»

La «small airway dysfunction» (SAD) décrit un processus pathologique au niveau des petites voies respiratoires qui entraîne une augmentation de la résistance des voies respiratoires et qui est suspecté d’être lié au développement de maladies respiratoires obstructives. La SAD peut être évaluée à l’aide de différents tests de la fonction pulmonaire, notamment des méthodes largement utilisées telles que la pléthysmographie (BP) et la spirométrie forcée (FS), qui sont fortement influencées par les instructions du personnel examinateur et la coopération des patient·es. La fonction des petites voies respiratoires peut également être évaluée à l’aide de techniques plus récentes telles que l’oscillométrie d’impulsion (IOS). La mesure de l’IOS est effectuée au repos, sans intervention de ventilation artificielle ni autres consignes particulières, ce qui en fait une méthode d’examen largement indépendante de toute coopération.

Dans le cadre de l’étude COVIDOM, l’IOS, la BP ainsi que la FS ont été effectuées pendant l’examen initial. L’objectif de ce sous-projet était de quantifier l’ampleur de la SAD chez les participant·es, qui ont également été classé·es en différents groupes selon le PCSS. Un paramètre pertinent pour la SAD a été sélectionné pour chaque test de la fonction pulmonaire,: RV/TLC (BP), FEV₁/FVC (FS) ou R5-20 (IOS).

2811 données valides sur la fonction pulmonaire ont été incluses dans l’analyse. 8,8% des participant·es ont présenté un rétrécissement des voies respiratoires (FEV₁/FVC<LLN), 20,1% une hyperinflation (RV/TLC>ULN [«upper limit of normal»]; valeurs de référence GLI-2012) et 40,5% une résistance accrue des voies respiratoires à l’IOS (R5-20>0,03kPa/l/s). La comparaison entre les groupes PCS I, PCS II et PCS III n’a montré aucune différence du score z pour le test FEV₁/FVC entre les degrés de sévérité de la PCS (–0,36±1,08 par rapport à –0,37±0,95 par rapport à –0,30±1,01; p>0,05).En revanche, les scores z pour les tests RV/TLC (0,77±1,25 par rapport à 0,82±1,1 par rapport à 0,90±1,18; p=0,03) et R5-20 (0,032±0,08 par rapport à 0,033±0,06 par rapport à 0,043±0,06; p=0,001) étaient significativement différents entre les groupes de PCSS.

La sévérité auto-évaluée du PCS, mesurée par le PCSS de Bahmer et al., peut donc être associée à une SAD lorsqu’elle a été détectée par une IOS (R5–20) ou par des marqueurs de l’hyperinflation (RV/TLC dans la BP).

L’IOS requiert peu d’expertise dans la réalisation des tests de la fonction pulmonaire et peu de capacité de coopération des patient·es. Il est donc possible de l’intégrer facilement dans l’évaluation régulière du PCS. Malgré la large disponibilité de la FS, le test FEV₁/FVC pourrait être insensible aux légères modifications physiologiques des voies respiratoires chez les patient·es concerné·es.

Conclusion

Le PCS présente un tableau clinique complexe qui s’accompagne souvent de troubles subjectifs très limitants. On parvient seulement partiellement à objectiver les symptômes, par exemple par des méthodes de mesure de la fonction pulmonaire, car les limitations constatées de la mesure de la diffusion des gaz, de l’inflammation des voies respiratoires et de la fonctionnalité des petites voies respiratoires se situent dans les limites de la normale. Les résultats obtenus avec les différentes méthodes de mesure indiquent qu’il existe de légères modifications dans la mécanique des voies respiratoires, qui peuvent être détectées le plus clairement par l’oscillométrie d’impulsion. Ces processus de modification sont peut-être médiés par une inflammation systémique de bas grade qui semble être non éosinophile.

Littérature: