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Interstitielle Nephritis – Differenzialdiagnose und Therapie
<p class="article-intro">Interstitielle Nephritiden werden in der Differenzialdiagnose der Niereninsuffizienz oft vergessen, obwohl die Inzidenz gerade bei älteren Personen zu steigen scheint. Dies liegt an den milden und unspezifischen Befunden und der ätiologischen Heterogenität dieser Krankheitsgruppe. Das klinische Bild der häufigsten Form, der medikamentösen akuten interstitiellen Nephritis, hat sich mit einem veränderten Spektrum von auslösenden Medikamenten über die letzten Jahrzehnte gewandelt, ist heute oft weniger eindrücklich und wird wohl auch deshalb gerne übersehen.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Bei unklarer Nierenfunktionsverschlechterung ist differenzialdiagnostisch immer auch an eine akute interstitielle Nephritis (AIN) zu denken, insbesondere wenn zuvor eine neue medikamentöse Behandlung begonnen wurde.</li> <li>Die Symptome und klinischen Befunde einer AIN sind oft unspezifisch und mild (leichte Proteinurie, sterile Leukozyturie und gelegentlich Mikrohäma- turie).</li> <li>Eine AIN ist meist medikamentöser Genese, die wichtigsten auslösenden Medikamentenklassen umfassen Antibiotika, NSAR und Protonenpumpenhemmer.</li> <li>Die Diagnose einer AIN kann nur histologisch durch Nierenbiopsie gesichert werden. Eine Nierenbiopsie ist bei klinisch möglicher AIN indiziert, wenn sich die Nierenfunktion innert 5 Tagen nach Absetzen des möglichen medikamentösen Auslösers nicht deutlich ver- bessert hat.</li> </ul> </div> <p><br /> Die interstitiellen Nephritiden umfassen eine ätiologisch und klinisch heterogene Gruppe von Nierenerkrankungen. Das Interstitium der Niere, der Raum zwischen den Nierentubuli und Glomeruli, ist im gesunden Zustand sehr eng und besteht aus wenig lockerem Bindegewebe, peritubulären Kapillaren und einigen Makrophagen. Bei der akuten interstitiellen Nephritis (AIN) finden sich histologisch ein Ödem und ein zelluläres Infiltrat im Interstitium sowie oft eine Entzündung der angrenzenden Tubuli («Tubulitis»). Bei der chronischen interstitiellen Nephritis (CIN) stehen nebst einer etwas weniger prominenten zellulären Infiltration eine interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie im Vordergrund. Der AIN liegt in der Mehrzahl der Fälle eine medikamentenallergische Genese zugrunde. Die CIN ist ätiologisch sehr heterogen und kann als ein unspezifisches Reaktionsmuster der Niere auf verschiedenste Noxen verstanden werden (Tab. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1703_Weblinks_s43.jpg" alt="" width="1438" height="3000" /></p> <h2>Akute interstitielle Nephritis</h2> <h2>Ätiologie und Pathogenese</h2> <p>Die Mehrheit der AIN (ca. 80 % ) ist medikamentös bedingt.<sup>1–3</sup> Die Liste möglicher auslösender Medikamente ist lang. Am häufigsten verantwortlich sind Antibiotika, NSAR, Allopurinol und PPI (Tab. 2). In der Mehrzahl der Fälle liegt ein all- ergischer Mechanismus zugrunde. Dieser ist nicht dosisabhängig und führt in der Regel bei Reexposition zu einem Rezidiv. Nebst Medikamenten können verschiedene Autoimmunerkrankungen einen renalen Befall in Form einer interstitiellen Nephritis hervorrufen: Sarkoidose, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sjögren-Syndrom und das seltene TINU-Syndrom (tubulointerstitielle Nephritis und Uveitis). Infektiöse Ursachen einer AIN (Tab. 1) sind in entwickelten Ländern selten geworden.</p> <h2>Klinik und Laborbefunde</h2> <p>Bei den ersten Beschreibungen einer medikamentösen AIN, ausgelöst durch Methicillin, fanden sich bei den meisten Patienten Fieber, eine Eosinophilie und ein Exanthem als systemische Befunde. Im Urinbefund zeigten praktisch alle Patienten eine Proteinurie, eine Mikrohämaturie und eine Leukozyturie.<sup>4</sup> Seither hat sich mit dem Wandel der Ätiologie (andere auslösende Medikamente) auch das klinische Bild der medikamentösen AIN geändert. Die «klassische Trias» Fieber, Eosinophilie und Exanthem findet sich nur noch bei ca. 5–10 % aller Patienten und mindestens die Hälfte zeigt gar keines dieser systemischen Zeichen.<sup>2</sup> Eine leichte bis mässige Proteinurie findet sich bei den meisten Patienten mit AIN (90–95 % ), bei ca. 80 % eine sterile Leukozyturie und in ca. zwei Dritteln der Fälle eine Mikrohämaturie.<sup>2</sup> Die Proteinurie ist typischerweise nur relativ mild ausgeprägt und besteht aus kleinmolekularen Proteinen (daher im Streifentest oft kaum nachweisbar). Klinisch relevant und in der Regel der Grund dafür, dass eine AIN erkannt wird, ist eine akute bis subakute Verschlechterung der Nierenfunktion, die bis zur Dialysepflichtigkeit führen kann. Eher selten berichten Patienten über Schmerzen in den Nierenlogen (Kapselspannungsschmerz).<br />Da viele Kliniker immer noch das klassische Bild einer Methicillin-induzierten AIN aus den Textbüchern als Engramm im Kopf haben, werden Verlaufsformen einer AIN mit subtileren Urinbefunden und fehlenden Allgemeinsymptomen wohl häufig übersehen. Das klinische Bild kann sich je nach Substanzklasse unterscheiden (Tab. 2).Speziell zu erwähnen sind Protonenpumpeninhibitoren (PPI), die im letzten Jahrzehnt zunehmend mit Fällen von AIN in Verbindung gebracht wurden.<sup>5–7</sup> Hier kommen systemische Symptome kaum vor und typischerweise sind auch die Urinbefunde nur mild ausgeprägt bzw. können gänzlich fehlen, sodass in dieser Situation eine AIN oft klinisch nicht vermutet wird. <br />Die Latenzzeit vom Beginn der Medikamenteneinnahme bis zum Auftreten einer AIN beträgt, wie dies für eine T-Zell-vermittelte Typ-IV-Hypersensitivitätsreaktion typisch ist, im Durchschnitt ca. 10–14 Tage und in 80 % <3 Wochen. Allerdings kann eine AIN ausnahmsweise auch einiges später auftreten. PPI stellen auch hinsichtlich der Latenzzeit eine wichtige Ausnahme dar: Diese beträgt im Mittel 3 Monate und in Einzelfällen bis zu einem Jahr.<sup>5</sup> Eine lange Latenzzeit findet sich auch häufig bei NSAR.<br />Bei nicht medikamentösen Ursachen einer AIN finden sich in der Regel analoge Urinbefunde wie bei der medikamentösen AIN: leichte tubuläre Proteinurie, sterile Leukozyturie und ggf. Mikrohämaturie. Die systemischen Symptome und Befunde hängen von der allenfalls zugrunde liegenden Systemerkrankung ab.</p> <h2>Epidemiologie und Häufigkeit</h2> <p>Genaue Angaben zur Häufigkeit der AIN sind schwer zu machen, da viele Fälle wahrscheinlich nicht erkannt bzw. nicht histologisch gesichert werden. In grossen Kollektiven wird der Anteil an AIN unter allen Nierenbiopsien mit ca. 2–3 % angegeben. Bei Nierenbiopsien wegen akuter Niereninsuffizienz findet sich aber je nach Fallserie in 7–27 % eine AIN.<sup>8</sup> In den letzten Jahren hat sich insbesondere bei älteren Patienten eine steigende Inzidenz von AIN gezeigt,<sup>6, 9</sup> was an einer zunehmenden Polypharmazie bei dieser Patientengruppe in Kombination mit einer erhöhten Anfälligkeit vorgeschädigter Nieren für eine AIN liegen könnte.</p> <h2>Diagnostik</h2> <p>Als nicht invasiver Test auf eine AIN wurde der Nachweis von eosinophilen Granulozyten im Urin (Eosinophilurie) propagiert. Neuere Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass eine Eosinophilurie kaum zwischen AIN und anderen Pathologien zu unterscheiden vermag und äusserst wenig sensitiv ist.<sup>10, 11</sup> Die Suche nach einer Eosinophilurie hat daher in der klinischen Routine keinen Platz mehr. So stützt sich die Verdachtsdiagnose einer AIN meist auf eine Kombination der oben beschriebenen Laborbefunde mit dem Vorhandensein einer möglichen Ätiologie (Medikamenteneinnahme oder Systemerkrankung). Die sichere Diagnose einer AIN erfordert eine Nierenbiopsie (Abb. 1b) – bevor eine Therapie mit Steroiden (siehe unten) erwogen wird, sollte unbedingt eine histologische Diagnosesicherung erfolgen. Die Histologie erlaubt die Abgrenzung von möglichen Differenzialdiagnosen (beispielsweise einer medikamentös-toxischen Niereninsuffizienz) und eine prognostische Aussage (je mehr Fibrose und Tubulusatrophie, desto geringer ist die Chance auf Erholung).<br />Manchmal wird die Diagnose einer AIN auch histologisch gestellt, ohne dass sie klinisch vermutet worden ist. In diesen Fällen stellt sich anschliessend die Frage nach der Ätiologie. Hierzu sind zunächst eine genaue Durchsicht der Medikation und eine detaillierte Anamnese bezüglich der Einnahme von nicht rezeptierten Medikamenten notwendig. Findet sich kein plausibler medikamentöser Auslöser, muss nach Infektionen oder Autoimmunerkrankungen gesucht werden, welche mit einer AIN assoziiert sein können. Diese Suche beinhaltet nebst einer konzisen Anamnese und klinischen Untersuchung die Bestimmung gewisser Autoantikörper und serologischer Marker (ANA, Anti-SSA und -SSB, ANCA, Komplementfaktoren C3 und C4, CMV- und EBV-Serologien). Die histologischen Charakteristika der AIN (wie beispielsweise die Zusammensetzung des zellulären Infiltrates) erlauben nur sehr bedingt einen Rückschluss auf die Ätiologie, mit Ausnahme einer granulomatösen interstitiellen Nephritis. Hier muss nebst einer medikamentenallergischen Genese an einen mykobakteriellen Infekt, eine Sarkoidose und ggf. eine Granulomatose mit Polyangiitis gedacht werden (Abklärung mittels Thoraxröntgen, Quantiferon-Test, Kalzium im Serum und im 24h-Urin, ANCA-Test).</p> <h2>Therapie</h2> <p>Entscheidend ist bei einer medikamentenallergischen AIN, dass das auslösende Medikament so rasch wie möglich sistiert wird. Oft zeigt sich dann ohne weitere Therapie eine deutliche Verbesserung der Nierenfunktion.<br />Etwas kontrovers ist die Datenlage zur systemischen Gabe von Steroiden. Leider existieren dazu keine Daten aus randomisiert kontrollierten Studien (RCT). Fallberichte und eine retrospektive Studie zeigten aber eine bessere Erholung der Nierenfunktion unter Steroiden, wobei der Nutzen von Steroiden umso grösser schien, je früher sie gegeben wurden.<sup>12</sup> Daher scheint es sinnvoll, bei unklarer Nierenfunktionsverschlechterung und möglicher AIN ohne Besserung innerhalb von 5–7 Tagen nach Sistieren des vermuteten Auslösers eine Nierenbiopsie durchzuführen. Falls die Diagnose gesichert wird, keine Kontraindikationen für Steroide bestehen und die Biopsie keine ausgedehnten fibrotischen Veränderungen (irreversibel) zeigt, ist eine systemische Steroidtherapie zu empfehlen. Diese wird meist in einer Dosierung von 1mg/kg Prednison begonnen, allenfalls nach initialer Gabe von drei intravenösen 250mg-Methylprednisolon-Stössen, gefolgt von einem Ausschleichen über drei Monate (bzw. rascher bei fehlendem Ansprechen innert 2 Wochen).<sup>8</sup> Bei einer AIN, welche nicht medikamentöser Genese ist, richtet sich die Therapie nach der Grunderkrankung.</p> <h2>Chronische interstitielle Nephritiden</h2> <p>Die chronischen interstitiellen Nephritiden sind ätiologisch wesentlich heterogener als die akuten (Tab. 1). Im Prinzip stellt das histologische Bild einer CIN (siehe Einleitung) ein unspezifisches Reaktionsmuster des renalen Interstitiums auf eine Vielzahl von Noxen dar (Abb. 1c). Diese Noxen können primär infektiöser bzw. immunologischer Natur sein, oft handelt es sich aber auch um metabolische und andere Ursachen, bei denen die zelluläre Infiltration des Interstitiums als eine unspezifische Entzündungsreaktion zu verstehen ist. Selbstverständlich ist die Grenze zwischen akuter und chronischer interstitieller Nephritis mitunter fliessend; gewisse in Tabelle 1 unter CIN aufgeführte Noxen können auch zu akuteren Verläufen führen und umgekehrt.<br />Klinisch ist eine CIN charakterisiert durch eine langsam progrediente Abnahme der GFR, in der Regel begleitet von einer mässigen tubulären Proteinurie und gelegentlich einer sterilen Leukozyturie und Mikrohämaturie. Oft finden sich Zeichen einer tubulären Funktionsstörung wie Glukosurie, Phosphaturie, renal-tubuläre Azidose und eine reduzierte Urinkonzentrationsfähigkeit, die sich in einer Nykturie äussern kann. Je nach zugrunde liegender Ätiologie können weitere charakteristische Laborbefunde vorliegen. Aufgrund des breiten ätiologischen Spektrums ist bei Patienten mit Nierenfunktionsverschlechterung unklarer Ursache eine sorgfältige Anamneseerhebung entscheidend. Diese sollte insbesondere die Frage nach systemischen Symptomen, Exposition gegenüber Medikamenten und Toxinen sowie eine detaillierte und fokussierte Familienanamnese umfassen. Eine Abhandlung der einzelnen Ätiologien chronischer interstitieller Nephritiden würde den Rahmen dieses Artikels sprengen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1703_Weblinks_s44.jpg" alt="" width="2150" height="1620" /></p> <h2>Kristallnephropathien: Phosphat, Oxalat, Urat (akut oder chronisch)</h2> <p>Kristallnephropathien stellen eine Sonderform der interstitiellen Nephritis dar und können akut, subakut oder chronisch verlaufen. Die akute Uratnephropathie stellt die renale Manifestation des Tumorlysesyndroms dar und kann durch prophylaktische Gabe von Rasburicase in Risikosituationen verhindert werden. Ob auch eine langjährige Hyperurikämie z.B. bei metabolischem Syndrom zu einer chronischen Uratnephropathie führen kann, ist immer noch umstritten. Wohl finden sich dann histologisch Uratkristalle im renalen Interstitium, die Nierenfunktionseinschränkung ist aber wahrscheinlich eher durch die meist begleitende arterielle Hypertonie bedingt. Eine Oxalatnephropathie kann bei der seltenen primären Hyperoxalurie oder bei schweren sekundären Hyperoxalurieformen auftreten. In jüngster Zeit wurden vermehrt Oxalatnephropathien aufgrund sekundärer Hyperoxalurie nach Adipositaschirurgie beschrieben.<sup>13</sup> Eine weitere iatrogene Form der Kristallnephropathie ist die akute Phosphatnephropathie, welche nach Koloskopievorbereitung mit phosphathaltigen Präparaten bei Patienten mit vorbestehend eingeschränkter Nierenfunktion auftreten kann und leider meist zu einer irreversiblen schweren Niereninsuffizienz führt.<sup>14</sup> Deshalb sind phosphathaltige Abführmittel bei eingeschränkter Nierenfunktion zu vermeiden.</p> <h2>Ausblick</h2> <p>Es ist zu erwarten, dass mit der Markteinführung neuer Medikamente die Liste in Tabelle 2 (welche nicht vollständig ist) weiter wachsen wird. Gerade neuere Medikamente müssen daher immer auch als mögliche Auslöser einer AIN in Betracht gezogen werden, selbst wenn bei einem bestimmten Präparat eine AIN bisher noch nicht beschrieben wurde. Grosse Defizite herrschen noch immer in der nicht invasiven Diagnostik einer AIN und in der Therapie. Es wäre wünschenswert, dass Biomarker im Urin oder Blut identifiziert und validiert würden, welche eine vernünftige Sensitivität und Spezifität für eine AIN aufweisen. Ebenso wichtig wäre die Durchführung von RCT zur Therapie der AIN mit Steroiden und anderen Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren.</p> <h2>Danksagung</h2> <p>Ich bedanke mich herzlich bei Dr. med. Ariana Gaspert, Institut für Klinische Pathologie, Universitätsspital Zürich, für die histologischen Abbildungen.</p></p>
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<p><strong>1</strong> Baker RJ, Pusey CD: The changing profile of acute interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 8-11<br /><strong>2</strong> Praga M, González E: Acute interstitial nephritis. Kidney Int 2010; 77: 956-61 <strong>3</strong> Muriithi AK et al: Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993-2011: a case series. Am J Kidney Dis 2014; 64: 558-66 <strong>4</strong> Baldwin DS et al: Renal fail-ure and interstitial nephritis due to penicillin and methi-cillin. N Engl J Med 1968; 279: 1245-52 <strong>5</strong> Sierra F et al: Systematic review: Proton pump inhibitor-associated acute interstitial nephritis. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 545-53 <strong>6</strong> Muriithi AK et al: Clinical characteristics, causes and outcomes of acute interstitial nephritis in the elderly. Kidney Int 2015; 87: 458-64 <strong>7</strong> Blank ML et al: A nationwide nested case-control study indicates an increased risk of acute interstitial nephritis with proton pump in- hibitor use. Kidney Int 2014; 86: 837-44 <strong>8</strong> Perazella MA, Markowitz GS: Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat Rev Nephrol 2010; 6: 461-70 <strong>9</strong> Praga M et al: Changes in the aetiology, clinical presentation and management of acute interstitial nephritis, an increasingly common cause of acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant 2015; 30: 1472-9 <strong>10</strong> Fletcher A. Eosinophiluria and acute interstitial nephritis. N Engl J Med 2008; 358: 1760-1 <strong>11</strong> Muriithi AK et al: Utility of urine eosinophils in the diagnosis of acute interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8: 1857-62 <strong>12</strong> González E et al: Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2008; 73: 940-6<strong>13</strong> Nasr SH et al: Oxalate nephropathy complicating Roux-en-Y Gastric Bypass: an underrecognized cause of irreversible renal failure. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1676-83 <strong>14</strong> Markowitz GS et al: Towards the incidence of acute phosphate nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 3020-2</p>
</div>
</p>
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