GvHD: PT-Cy und ROCK2 rocken

Die akute und die chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) sind schwerwiegende Komplikationen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT). Post-Transplantations-Cyclophosphamid als GvHD-Prophylaxe ermöglicht die sichere und effiziente Verwendung unverwandter Spender:innen mit HLA-Mismatch. Der ROCK2-Inhibitor Belumosudil stellt eine wirksame Salvagetherapie der steroidrefraktären und steroidabhängigen chronischen GvHD dar.

Stellenwert der Tag-11-Methotrexatgabe

Seit den 1980er-Jahren stellt die Kombination aus einem Calcineurin-Inhibitor und Methotrexat (MTX), gegeben an den Tagen 1, 3, 6 und 11, eine etablierte, effektive Prophylaxe der Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) dar. Oft müssen aufgrund von Mukositis, renaler oder anderer Komplikationen MTX-Dosierungen reduziert oder die Gabe an Tag 11 ausgelassen werden.

Dr. Vinita Dhir Tandon von der Universität Ottawa präsentierte Ergebnisse einer retrospektiven Auswertung der Daten von 304 Patient:innen im medianen Alter von 58 Jahren, die wegen hämatologischer Neoplasien eine allogene HSZT mit einer HLA-identen unverwandten (74%) oder HLA-verwandten (17%) Spende und eine ATG-basierte GvHD-Prophylaxe erhielten. Die Mehrzahl der Patient:innen (65%) wurde mit myeloablativer Konditionierung therapiert und bei 105 (35%) musste die MTX-Dosis an einem oder mehreren Tagen reduziert werden. Bei 35 Patient:innen (11,5%) wurde MTX am Tag 11 zur Gänze weggelassen.

In der Studie wurden die Ergebnisse der Kohorten mit MTX-Dosisreduktion an Tag 11 wegen Mukositis (n=69) und MTX volldosiert zu allen vier Zeitpunkten (n=199) miteinander verglichen. Bis auf eine höhere Anzahl an myeloablativer Konditionierung in der MTX-reduzierten Kohorte (80% vs. 63%; p=0,01) waren alle Patient:innen- und Transplantationscharakteristika zwischen den Gruppen vergleichbar.

Nach einem medianen Follow-up von 21 Monaten waren die Inzidenz der akuten und chronischen GvHD, die 2-Jahres-Überlebensraten (59% vs. 70%; p=0,11), die Non-Rezidiv-Mortalitätsraten (NRM 18% vs. 12%; p=0,45) und die Rezidivraten (27% vs. 27%; p=0,55) nicht signifikant unterschiedlich. Patient:innen, die am Tag 11 gar kein MTX erhielten, hatten ebenfalls ein vergleichbar gutes Outcome.

Daran zeigt sich, dass bei ATG-basierter GvHD-Prophylaxe der Stellenwert des MTX an Tag 11 u.U. in prospektiven Studien neu evaluiert werden sollte.

PT-Cy als GvHD-Prophylaxe

Dr. Monzr M. Al Malki vom City of Hope National Medical Center in Duarte, USA, präsentierte erste Ergebnisse einer prospektiven, multizentrischen klinischen Studie, in der Patient:innen mit fortgeschrittenen hämatologischen Neoplasien mit 4–7/8 HLA-Loci-identen unverwandten Spender:innen eine Post-Transplantations-Cyclophosphamid(PT-Cy)-basierte GvHD-Prophylaxe bei Verwendung von Blutstammzellen (PBSZ) erhielten.

Die erste Kohorte mit 70 Patient:innen im medianen Alter von 65 Jahren, die nach dosisreduzierter Konditionierung PBSZ von 7/8 identen (67%), 6/8 identen (27%) oder 5/8 identen (6%) unverwandten Spender:innen erhielten, erzielte eine 1-Jahres-Überlebensrate von 79%. Die Inzidenz der akuten GvHD Grad II–IV lag bei 43%, Grad III–IV bei 9% und der NIH-definierten, moderaten und schweren chronischen GvHD bei 9%. Die NRM betrug 13% und die Rezidivinzidenz 21%.

Somit sind diese erfolgversprechenden Ergebnisse vergleichbar mit Resultaten einer klinischen Studie, in der Knochenmark (KM) als Stammzellquelle verwendet wurde. Auch scheinen die Überlebensraten und die GvHD-Inzidenz vergleichbar mit den Ergebnissen, die unter Verwendung HLA-identer oder haploidenter Spender:innen erzielt werden. Nunmehr gibt es eine wirksame Alternative für Patient:innen, denen nur Mismatch-Spender:innen für die allogene HSZT zur Verfügung stehen.

Belumosudil bei steroidrefraktärer und -abhängiger chronischer GvHD

Der selektive, Rho-assoziierte Coiled-Coil-Kinase-2-Inhibitor (ROCK2) Belumosudil hat immunmodulatorische und antifibrotische Wirkungen und ist in den USA bereits zur Therapie der steroidrefraktären chronischen GvHD von den Behörden zugelassen.

Dr. Yasushi Onishi vom Universitätsklinikum in Tokio präsentierte die Ergebnisse einer Phase-III-Studie, die in Japan durchgeführt wurde und in die 21 Patient:innen im medianen Alter von 50 Jahren nach einer medianen Dauer der chronischen GvHD von 24 Monaten eingeschlossen wurden.

Bei 18/21 Patient:innen (85,7%) lag Steroidabhängigkeit und in 9/21 (43%) eine NIH-definierte schwere chronische GvHD vor. Die Patient:innen hatten im Mittel eine vorangegangene immunsuppressive Therapie erhalten und niemand war mit Ruxolitinib vortherapiert.

Belumosudil wurde in einer Dosierung von 200mg einmal täglich peroral verabreicht. Den primären Studienendpunkt, definiert als bestes Gesamtansprechen (ORR) 24 Wochen nach Studieneinschluss der letzten teilnehmenden Person, erreichten 18/21 Patient:innen (85,7%), wobei bei allen nur partielle Remissionen erzielt wurden. Die beste ORR war 80% bei Gelenk- und Faszienbefall, 72% bei chronischer GvHD der Mundschleimhaut und 54,5% bei Hautmanifestationen.

„Treatment-emergent adverse events“ (TEAE) traten bei 90,5% der Patient:innen auf und setzten sich aus Katarakt (24%), Diarrhö (19%) und Covid-19 (19%) zusammen. Belumosudil musste bei keiner Patientin/keinem Patienten abgesetzt werden und es gab keine therapieassoziierten Todesfälle. Die mediane Zeit bis zum Therapieansprechen betrug vier Wochen, die mediane Dauer desselben 68 Wochen.

Sowohl das mediane „failure-free survival“ als auch das Gesamtüberleben wurden noch nicht erreicht und 67% der Patient:innen konnten im Studienverlauf die Dosis ihrer begleitenden Kortisonmedikation reduzieren. Somit konnte diese kleine japanische Studie die hohe Wirksamkeit von Belumosudil eindrucksvoll bestätigen.

Einsatz von Spenderlymphozyten nach allogener HSZT

Die Cellular Therapy & Immunobiology Working Party der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) führte eine Umfrage zur Anwendung von Spenderlymphozyten (DLI) nach allogener HSZT unter ihren Mitgliedern durch, wobei 117 (25%) der aktiven EBMT-Zentren in 39 Ländern antworteten, wovon 114 (97%) selbst DLI anwenden.

Dr. Nicole Santoro vom KrankenhausSanto Spirito in Pescara präsentierte die Ergebnisse. Als Kontraindikation für die Infusion von Spenderlymphozyten sahen 83% der Mitglieder eine aktive GvHD und 52% eine aktive Infektion. Für 78 Zentren (71%) ist vor DLI das Absetzen der Immunsuppression notwendig, während 72% angaben, bei Zytopenien die Infusion nicht zu postponieren. 72% der Befragten gewinnen die DLI nach allogener HSZT, wenn eine klinische Indikationsstellung besteht, und 79% dieser Zentren sammeln unstimulierte DLI.

Akzeptierte Indikationen für DLI sind deren präemptive Verabreichung bei Nachweis minimaler Resterkrankung (87%) und gemischtem Chimärismus (84,5%) sowie die therapeutische Verabreichung bei hämatologischem Rezidiv (80%) und die prophylaktische bei Hochrisikoerkrankungen (48%). Prophylaktische DLI werden häufiger bei Vorliegen einer aktiven Erkrankung vor SZT (92%), ungünstiger Zytogenetik (79%) und ausgedehnten Vortherapien (40%) in Erwägung gezogen.

Während der Verabreichung der DLI verwenden 90,5% der Zentren keine immunsuppressive Prophylaxe und 67% verabreichen eskalierende Dosen mit 0,5-Log-Dosissteigerungen. Das minimale Zeitintervall zwischen HSZT und ersten DLI beträgt 3–5 Monate bei prophylaktischer Gabe (66%) und das Intervall zwischen zwei DLI ist 4–6 Wochen bei prophylaktischer (56,5%), präemptiver (74%) und therapeutischer (65%) Verabreichung.

Ein Monitoring des Erkrankungsstatus führen 73% vor jeder DLI durch und 80% gaben an, präemptive DLI beim Erreichen einer MRD-Negativität zu beenden. Diese Umfrage zeigt die große Heterogenität bei der Administration von DLI zwischen den EBMT-Zentren und könnte die Basis für weitere Aktivitäten in Hinblick auf ein einheitlicheres klinisches Vorgehen darstellen.

Literatur: