Spezifische Charakteristiken von Zeposia^® gewährleisten ein positives Produktprofil

Die verschiedenen Modulatoren des Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptors gehören zwar zur gleichen Substanzgruppe, unterscheiden sich jedoch in einzelnen Eigenschaften. Im Falle von Zeposia^® (Ozanimod) trägt dies zu einem für die Behandlung der schubförmig-remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose positiven Produktprofil bei.

Modulatoren des Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptors wie Fingolimod, Zeposia^® (Ozanimod) und Ponesimod stellen einen festen Bestandteil der therapeutischen Landschaft der schubförmig-remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose (RRMS) dar.^{1, 2, 3} Obwohl sie zur gleichen Klasse gehören, unterscheiden sich diese drei Substanzen jedoch in einigen Charakteristiken, unter anderem in ihrer Selektivität für die einzelnen S1P-Rezeptor-Subtypen sowie in pharmakokinetischen Parametern wie der Eliminationshalbwertszeit.⁴

Rezeptorselektivität beeinflusst Nebenwirkungsprofil

Der Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptor, der in fünf verschiedenen Subtypen vorliegt, ist praktisch überall im Körper anzutreffen und beeinflusst neben dem Immunsystem auch Organe wie Lunge, Leber, Herz und das Gefässsystem.^{4, 5} Die zur Behandlung der RRMS eingesetzten S1P-Rezeptor-Modulatoren unterscheiden sich in ihrer Affinität gegenüber den verschiedenen Rezeptor-Subtypen. So bindet Fingolimod an die S1P-Rezeptoren 1, 3 und 4 auf Lymphozyten und, nach Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, an die S1P-Rezeptoren 1, 3 und 5 auf Nervenzellen im zentralen Nervensystem.¹ Ponesimod bindet mit hoher Affinität an den S1P-Rezeptor 1 auf Lymphozyten.² Zeposia® dagegen bindet selektiv und mit hoher Affinität an die S1P-Rezeptoren 1 und 5 und hat nur eine minimale oder keine Aktivität an den Rezeptor-Subtypen 2, 3 und 4.³

Diese Rezeptorselektivität beeinflusst insbesondere auch das Nebenwirkungsprofil der einzelnen Substanzen.⁴ Verschiedene Studien zu Zeposia^® ergaben, dass diese Substanz gerade in Bezug auf kardiovaskuläre Nebenwirkungen gut abschneidet bzw. dass sich das Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen durch das Einhalten des Titrationsschemas bei Beginn der Therapie reduzieren lässt.^{3, 6} Im Weiteren zeigen die bisher vorliegenden Studiendaten für Zeposia^® auch ein niedriges Risiko für das Auftreten eines Makulaödems.⁶

Bei Zeposia^® kein Rebound beobachtet

Im Zusammenhang mit der Behandlung einer RRMS mit dem S1P-Rezeptor-Modulator Fingolimod wird beschrieben, dass es nach einem dauerhaften Absetzen der Therapie zu einem Rebound kommen kann, charakterisiert durch eine schwere Exazerbation der Erkrankung oder eine schwere, anhaltende Zunahme der Behinderung.^{1, 6, 7} Daher lag es nahe, zu untersuchen, ob dieses Phänomen nach Absetzen von Zeposia^® ebenfalls auftritt. Eine explorative Post-hoc-Analyse fand unter 1679 Teilnehmenden an der DAYBREAK-Studie, welche die Zeposia^®-Therapie beendet hatten, insgesamt 55 (3,3%) mit einem Schubereignis.⁸ In den meisten Fällen handelte es sich dabei um einen milden bis moderaten Schub, von dem sich der überwiegende Anteil der Teilnehmenden wieder komplett erholte. In keinem der Fälle fanden sich Charakteristiken, die auf einen Rebound hingewiesen hätten.⁸

Der genaue Grund dafür, weshalb sich Zeposia^® in dieser Hinsicht von Fingolimod zu unterscheiden scheint, ist bisher nicht bekannt. Bekannt ist allerdings, dass die zwei Substanzen unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen. So beträgt bei Fingolimod die durchschnittliche scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit 6 bis 9 Tage.¹ Nach dem Absetzen von Fingolimod kommt es innerhalb einiger Tage zu einem Anstieg der Anzahl der peripheren Lymphozyten und üblicherweise ist innerhalb von ein bis zwei Monaten wieder der Normwert erreicht.¹ Die Halbwertszeit der aktiven Metaboliten von Zeposia^® wird dagegen mit 11 Tagen angegeben.³ Aus pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen mit der Substanz geht hervor, dass die Lymphozytenzahlen bei 80–90% der gesunden Probanden erst innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Zeposia^® wieder in den Normalbereich zurückkehrten.³ Womöglich könnte das längere Verweilen von Zeposia^® im Körper und der länger anhaltende Effekt auf die Lymphozyten die unterschiedlichen Resultate in Bezug auf einen Rebound erklären. Ob dem tatsächlich so ist, muss noch detailliert untersucht werden.

Entgeltlicher Beitrag
Mit freundlicher Unterstützung durch Bristol-Myers Squibb GmbH
2084-CH-2400063, 06/2024