Aggressive Lymphome & DLBCL – noch immer R-CHOP für alle?

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Autor:

PD Dr. med. Urban Novak

Leitender Arzt & Leiter der Poliklinik Medizinische Onkologie Inselspital, Universitätsspital Bern Präsident der Projektgruppe Lymphome der SAKK E-Mail: urban.novak@insel.ch

11.07.2019

Die Fortschritte im molekularbiologischen Verständnis der aggressiven Lymphome sind beachtlich und in der neuen WHO-Klassifikation berücksichtigt. Die Frage ist berechtigt, ob dies therapeutisch umgesetzt werden und zu verfeinerten Therapien führen kann. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>6 x R-CHOP-21 ist die Standardbehandlung des diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphoms.</li> <li>Diverse Bemühungen, dessen Resultate zu verbessern, sind gescheitert.</li> <li>Die molekularen Subgruppen des DLBCL sowie die neuen aggressiven Lymphomentitäten bleiben derzeit ohne therapeutische Konsequenz.</li> </ul> </div> <h2>Ausgangssituation</h2> Das diffuse grosszellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist der häufigste Lymphomtyp und klinisch, phänotypisch sowie genetisch heterogen. Mit der Standardchemotherapie CHOP und Rituximab (bzw. dessen Biosimilars) wird, abhängig vom klinischen Risiko (aa)IPI, eine 3-Jahres- Überlebens-Rate von 50–94 % erreicht. Die neue WHO-Klassifikation der hämatolymphoiden Neoplasien1 hat die Ursprungszellklassifikation des DLBCL und anstelle der Grauzonen-Lymphome die «high grade» B-Zell-Lymphome (HGBL) eingeführt. Letztere werden morphologisch und phänotypisch (Burkitt-ähnliche Lymphome) oder genetisch durch die Translokationen von MYC oder MYC und BCL2 und/oder BCL6 als «Double-» bzw. «Triple-hit»-Lymphome definiert. Die Hämatopathologen haben uns Onkologen bloss das gegeben, was der Alltag zeigte: Die Unterscheidung zwischen DLBCL und HGBL ist klinisch relevant, da Letztere eine andere Therapie als R-CHOP benötigen. Die Heilungschancen liegen beim DLBCL mit R-CHOP um die 60 %.2–4 Diese Zahlen sind für die HGBL niedriger,4 aber prospektive Studien sind aufgrund der erst kürzlich fetgelegten Definition und der Seltenheit (&sim;5 % der DLBCL) derzeit rar. Es mögen diese Gegebenheiten gewesen sein, weshalb dem Autor am 10th Swiss Summit on Hemato-Oncology (SSHO) der Vortragstitel «Aggressive lymphoma and DLBCL: still R-CHOP for all?» zugeteilt wurde. Besser als R-CHOP? Über Jahre wurde versucht, das nicht ganz befriedigende Resultat mit R-CHOP-21 zu verbessern. Zur Stratifizierung dienten die klinischen Prognosekriterien und später die molekularen Subgruppen. Die Versuche umfassten kürzere, d. h. 14-tägige Intervalle,5, 6 die zusätzliche Gabe von Etopophos,7 intensivere Chemotherapien8–10 inkl. Eskalierungen bei positivem Interim-PET,9 andere Antikörper11, 12 und Erhaltungstherapien mit Rituximab13 oder Lenalidomid14. Nach erstaunlich guten Resultaten bei Burkitt-Lymphomen15, MYC+-DLBCL16 und primär mediastinalen Lymphomen17 wurde in der CALGB-Studie 50303 zur Erstlinientherapie des DLBCL R-CHOP mit DA-EPOCH-R verglichen.18 Bei diesem Schema werden die Substanzen kontinuierlich verabreicht, und die Dosis wurde anhand der Hämatotoxizität angepasst. Zur Enttäuschung vieler blieben DA-EPOCH-R und auch alle Adaptationen des Standards ohne Verlängerung des Gesamtüberlebens. Besser als R-CHOP ist bisher nur R-AVCBP.19 Weil es kompliziert ist und eine Hospitalisation erfordert, findet das Schema ausserhalb des französischsprachigen Europas keine breite Anwendung. Pikanterweise sind intensivere Therapien als R-CHOP, z.B. mit Etopophos oder R-ACVBP, randomisiert eben nicht bei hohem Risiko für einen klinischen Rückfall (aaIPI ≥ 2) untersucht worden. Die entsprechende Empfehlung in den aktuellen ESMO- Guidelines ist für den Autor daher nicht nachvollziehbar.20 Eine Therapieintensivierung beim DLBCL kann in der Konsolidierung einen Nutzen bringen.21 Dementsprechend erhalten therapiemotivierte Hochrisikopatienten (IPI ≥ 4) am Inselspital bei einer Remission nach R-CHOP die Empfehlung einer Konsolidierung mit Hochdosis-Chemotherapie. Die analoge Anwendung bei Patienten mit «Double-» bzw. «Triple-hit»-Lymphomen ist eine Extrapolation, die wir als solche mangels Alternativen aber akzeptieren. Die ungünstige Prognose von DLBCL-Patienten mit primär refraktärer Erkrankung22 oder ungenügendem Ansprechen auf eine Salvage- Therapie23 untermauern die prognostische Bedeutung der Erstlinientherapie mit R-CHOP.6 Zyklen R-CHOP-21 sind in den ESMO- Guidelines als Standardtherapie aufgeführt.20 Dies wurde auch am Schweizer Konsensus im Juni 2018 akzeptiert und sollte der Standardarm für alle Studien beim DLBCL sein. Die PETAL-Studie hat gezeigt, dass auf die zusätzliche Gabe von 2 x Rituximab verzichtet werden kann.9, 24 Die laufende POLARIX-Studie, welche randomisiert den Wert von Polatuzumab, einem konjugierten Anti-CD79-Antikörper zusätzlich zur Standardtherapie untersucht, könnte das Feld bald erneut von hinten aufrollen. <h2>Verbesserung durch molekularbiologische Erkenntnisse?</h2> Enzastaurin hemmt die Proteinkinase Cβ, welche in die NF-κB Signalkaskade involviert ist.25 Da nicht für das Target stratifiziert wurde, mag erklären, warum die Enzastaurin-Erhaltung gegenüber Placebo keinen Effekt hatte.26 Die PILLAR-Studie untersuchte den mTOR-Inhibitor Everolimus placebokontrolliert bei einer Population mit klinischem Hochrisiko; da dies kein molekularer Surrogatmarker ist, war die Studie nicht unerwartet negativ.27 Die Wirkungslosigkeit von zusätzlichem Bevacizumab basiert auf einem unverstandenen Effekt der Angiogenese beim DLBCL.12 Alle diese Strategien, welche sich quer durch die onkologische Literatur ziehen, waren bisher nicht zielführend. Frustrierend wurde es, als die Resultate von Studien bekannt wurden, welche die molekularen Subgruppen25 berücksichtigt hatten. Bei REMoDL-B, an der auch die SAKK beteiligt war, erhielten die Patienten ab dem zweiten Zyklus R-CHOP randomisiert zusätzlich Bortezomib. Die Wahl dieses Proteasomenhemmers erfolgte aufgrund der Wirkung auf die NF-κB Signalkaskade, was aber ohne Zusatznutzen zu R-CHOP blieb. Zudem bestätigte diese prospektive Studie die Resultate diverser retrospektiver Arbeiten11 nicht: Die Prognose des GCB-Subtyps war nicht besser als diejenige des ABC-Subtyps. Das mag auch das negative Resultat der PYRAMID-Studie erklären, deren Design ganz auf dieser Annahme basierte.28 Die Prognose dieses Subtyps liess sich in der PHOENIX-Studie auch durch die zusätzliche Gabe von Ibrutinib zu R-CHOP nicht verbessern.29 Derzeit noch nicht offiziell vorgestellt wurden die Resultate der beiden Studien, die beim ABC-Subtyp Lenalidomid zusätzlich zu R-CHOP untersuchen. Wie dies wegen der wirtschaftlichen Konsequenzen immer öfter zu beobachten ist, wurde das negative Resultat von «ROBUST» zunächst den Aktionären des Sponsors mitgeteilt. Die Ernüchterung ist weniger auf die Unwirksamkeit der Substanzen zurückzuführen als auf die methodologischen Fehler bei der Planung der Phase-III-Studien.30 Nicht nur beim DLBCL unterscheiden sich Kohorten in retro- und prospektiven Studien, und die klinische Forschung hat sich in die Verbesserung der Prognose des ABC-Subtyps geradezu verbissen. Während die Unterteilung mit Genexpression drei Subgruppen liefert (GCB, ABC und die unklassifizierbare Gruppe [U]), werden die DLBCL bei den auf Immunhistochemie basierten Methoden31 nur in zwei Gruppen (GCB & Non-GCB) unterteilt. Die unter «Lymphomaniacs» hitzige Diskussion um die optimale Methode zur Bestimmung des molekularen Subtyps hat durch die klinischen Daten an Brisanz eingebüsst. Die neue WHO-Klassifikation fordert aber, dass die molekularen Subtypen und die FISH-Analysen nun Teil der Routinediagnostik sind. Der Leser folgert aus den obigen Ausführungen, dass beides derzeit für die Erstlinientherapie in der Routine aus Sicht des Autors ohne therapeutische Konsequenz bleibt. Die letztmals 2016 aktualisierten ESMO-Guidelines berücksichtigen die neue WHO-Klassifikation noch nicht. Wenn man heute in Kenntnis der CALGB-50303-Studie zur Behandlung von MYC+ -DLBCL zu DA-EPOCH-R greift, basiert dies auf einer Phase-II-Studie mit 53 Patienten, welche in diversen grossen US-Zentren über 4 Jahre rekrutiert wurden.16 Im Gegensatz zu den genetisch definierten HGBL ist die prognostische Bedeutung von «double-expressors», also Lymphomen, bei welchen sich mit Immunhistochemie das MYC- und das BCL2-Protein nachweisen lassen, im Alltag derzeit vernachlässigbar. <h2>Welcher Weg führt aus der aktuellen Sackgasse?</h2> Die Unterscheidung in die molekularen Subtypen der Ursprungszelle ist nicht prädiktiv, und therapeutische Surrogatmarker fehlen. Die Suche nach therapeutisch angehbaren Gruppen ist wegen der Heterogenität des DLBCL schwierig. Die genetisch definierten HGBL überlappen mit den Subgruppen der Ursprungszelle. Im Gegensatz zu den soliden Tumoren sind die «Targets» nicht hemmbare Kinasen, sondern Signalkaskaden. Durch Integration verschiedener Techniken wurden kürzlich neue molekulargenetische Subgruppen des DLBCL definiert.32, 33 Wer sich von derartigen Arbeiten schnelle Lösungen bei dieser fragmentierten Erkrankung erhofft, muss sich eher auf eine herausfordernde Integration in klinischen Studien einstellen. Die Zukunft erfordert eine intensive Zusammenarbeit zwischen der (Molekular-) Pathologie, Statistikern und Klinikern, die alle bereit sind, neue Wege zu gehen. Im Wissen um die exzellente Prognose von nur 4 Zyklen R-CHOP bei günstigem Risiko34 und durch Integration von neuen Information zum Therapieansprechen mit zirkulierender Tumor-DNA35, 36 bietet sich in Studien DLBCL-Patienten die Möglichkeit einer Therapiedeeskalation an, wo dies möglich, und – unter Einbezug des neuesten molekularbiologischen Wissens – einer Therapieeskalation, wo dies nötig ist. Die Lymphomgruppe der SAKK ist bemüht, einen substanziellen Beitrag zu leisten. In Abbildung 1 sind die derzeit in der SAKK laufenden akademischen Studien für Patienten mit aggressiven Lymphomen zusammengestellt. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1904_Weblinks_lo_onko_1904_s7_abb1_novak.jpg" alt="" width="820" height="1653" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1904_Weblinks_lo_onko_1904_s8_abb1_novak.jpg" alt="" width="820" height="938" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Swerdlow SH et al.: WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 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