Aktuelle Daten und Tipps für die Praxis

Drei Länder, zwei Tage Livestream und 16 hochkarätige Referate zu den Themen Immunonkologika und gezielte Therapien. Das war der FomF 3-Länder-Refresher im Juni 2020. Präsentiert wurden die neuesten Entwicklungen und Daten zu den wichtigsten Tumorentitäten, unter anderem zu hepatobiliären Karzinomen und Hauttumoren. Doch auch die Nebenwirkungen der neuen Therapien wurden diskutiert.

Dermatoonkologie

Prof. Lucie Heinzerling, Universitätsklinikum Erlangen, sprach über die Immuntherapie in der Dermatoonkologie. Diese habe die Behandlung revolutioniert, da sie bislang unerreichte Überlebensraten erzielt, sagte die Onkologin und zeigte Daten vom ASCO 2020 zu Nivolumab (NIVO) plus Ipilimumab (IPI) beim metastasierten Melanom. Die Kombination erreichte 5-Jahres-Überlebensraten von über 50%.¹ Es sei Antrieb, weiterzuforschen, um auch den anderen 50% der Patienten helfen zu können, die nicht auf die Therapie ansprechen, betonte Heinzerling.

(Neo-)Adjuvante Therapie

Durch die frühe Behandlung sollen bessere Ergebnisse erzielt werden. Derzeit sind für das metastasierte Melanom Stadium III drei adjuvante Therapien zugelassen: die kombinierte BRAF-/MEK-Inhibition mit Dabrafenib/Trametinib für Patienten mit ^BRAFV600-Mutation sowie die Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Pembro) und NIVO für alle Patienten. Sowohl unter BRAF-/MEK- wie auch unter PD-1-Inhibition halbiert sich das Rezidivrisiko.^2,3 Interessant ist, dass der Vorteil von Pembro bei ^BRAF-Mutation größer ist als bei ^BRAF-Wildtyp (HR: 0,51 vs. HR: 0,66).³

Aufgrund der positiven Ergebnisse der adjuvanten Therapie wurde die kombinierte mit Ipilimumab im neoadjuvanten Setting untersucht. Es habe sich gezeigt, dass eine reduzierte IPI-Dosis bei nahezu gleichen Ansprechraten die Toxizität erheblich reduziert, erklärte Heinzerling. Auf dieser Basis wurde die PRADO-Studie initiiert. Hier erhielten Patienten mit neu diagnostiziertem oder rezidiviertem Melanom Stadium IIIB/C (mit Lymphknotenmetastasen) NIVO + low-dose IPI. Dann wurde ein Index-Lymphknoten reseziert und histologisch auf pathologisches Ansprechen untersucht. Außerdem wurde das radiologische Ansprechen nach RECIST 1.1 erfasst. Die pathologische Response war höher als die radiologische (71% vs. 45%).⁴ Dies zeige, dass die Radiologie nicht das beste Verfahren ist, um ein Ansprechen auf die Immuntherapie zu erfassen, so die Onkologin.

Sie ging auch auf die Nebenwirkungen der (neo-)adjuvanten Immuntherapie ein, denn je früher eine Behandlung erfolgt, umso relevanter werden die möglichen Risiken. Immuntherapien können lebensverändernde Nebenwirkungen auslösen, zum Beispiel Diabetes, Myositis oder Hypophysitis. Sie können aber auch mit tödlichen Nebenwirkungen einhergehen, etwa Myokarditis oder Enzephalopathie.⁵ Daher seien enges Monitoring und Nebenwirkungsmanagement wichtig, betonte Heinzerling.

Metastasiertes Melanom Stadium III/IV

In der Erst- und Zweitlinientherapie ist die kombinierte Immuntherapie allen anderen Therapieoptionen überlegen.Die BRAF-/MEK-Inhibition erzielt zunächst zwar bessere Gesamtüberlebensraten, ist langfristig aber der CTLA-4/PD-1-Inhibition unterlegen.⁶ Die kombinierte Immuntherapie verbessert auch das Outcome bei seltenen Formen wie Schleimhautmelanomen, die generell eine ungünstige Prognose haben. Beim ASCO 2020 wurden dazu Langzeitdaten der Studie CheckMate 067 mit NIVO/IPI präsentiert. Die Kombination erreichte 5-Jahres-PFS-Raten von 29% (vs. NIVO 14% resp. IPI 0%) und 5-Jahres-OS-Raten von 36% (vs. 17% resp. 7%). Abbildung 1 zeigt die Veränderungen der Tumorlast im Verlauf der Therapie.⁷

Eine weitere interessante Arbeit befasste sich mit der Zahl der notwendigen Dosen NIVO/IPI. Standardmäßig werden vier Dosen verabreicht. Postow et al. konnten zeigen, dass 68% der Patienten bereits nach zwei Dosen kein Tumorwachstum mehr aufwiesen. Die übrigen wurden weiterbehandelt, hatten davon aber keinen Vorteil mehr.⁸ Heinzerlings Fazit: Zwei Dosen reichen aus, wenn nicht, dann bringen vier Dosen keinen zusätzlichen Vorteil.

Auch in diesem Setting spielen unerwünschte Wirkungen eine Rolle. Beispielsweise unterscheiden sich die BRAF-/MEK-Inhibitoren hinsichtlich der Ansprechraten, des progressionsfreien und Gesamtüberlebens nicht. Daher sollte bei der Therapiewahl das Nebenwirkungsprofil berücksichtigt werden. Neben den für die Substanzklasse typischen gibt es spezifische Effekte der einzelnen Kombinationen.⁹ Dies gilt auch für Checkpoint-Inhibitoren, bei denen noch zwei Jahre nach Therapieende unerwünschte Wirkungen auftreten können.¹⁰ Inzwischen wurde ein Register geschaffen, das Nebenwirkungsmeldungen aus fünf Ländern, darunter die Schweiz, Österreich und Deutschland, dokumentiert (www.serio-registry.org).

Beim ASCO 2020 wurden vielversprechende Ergebnisse einer Tripeltherapie aus BRAF-/MEK-Inhibition plus Anti-PD-1-Antikörper beim ^BRAFV600-mutierten nicht resezierbaren oder metastasierten Melanom vorgestellt. Mit diesem Regime wurden eine Ansprechrate von 78% und 44% vollständige Remissionen erreicht.¹¹

Biomarker bei metastasiertem Melanom

Ein neuer positiver prognostischer und prädiktiver Marker ist das eosinophile cationische Protein (ECP). Patienten mit Serumwerten >12,2 ng/ml weisen ein geringeres medianes OS auf als Patienten mit Werten unter dieser Schwelle (12 vs. 28 Mo., p=0,06).¹² Darüber hinaus untersuchen Studien die Rolle des Mikrobioms für das Ansprechen auf Immuntherapien.

Nebenwirkungen der Checkpoint-Inhibitoren

Die Nebenwirkungen der Immuntherapie und deren Management waren auch Thema von Prof. Robert Zeiser, Universitätsklinikum Freiburg. Beim gesunden Menschen verhindern zahlreiche Mechanismen in der Regel, dass es zu Autoimmunreaktionen kommt. Wird mit Medikamenten wie Checkpoint-Inhibitoren in dieses komplexe System eingegriffen, kann es zu immunvermittelten Nebenwirkungen kommen. Dazu zählen gastrointestinale Beschwerden, erhöhte Leberwerte, Hautsymptome, neurologische Nebenwirkungen, endokrine Symptome, Blutbildveränderungen, Entzündungen in unterschiedlichen Organen bis hin zum Multiorganversagen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hautreaktionen, die oft bereits nach etwa drei Wochen auftreten, und gastrointestinale Beschwerden.¹³

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Oft erkranken die Patienten an einer Kolitis mit wässrigen, teils blutigen Durchfällen und Bauchschmerzen/-krämpfen. In extremen Fällen kann es zur Darmperforation kommen. Diagnostisch sind andere Ursachen wie virale und bakterielle Gastroenteritiden oder eine Peritonealkarzinose auszuschließen. Dazu sind das Anlegen einer Stuhlkultur und eine Ileokoloskopie mit Biopsieentnahme ratsam.¹⁴

Die Therapie hängt von der Schwere der Symptome ab. Bei Kolitis Grad 1 (Durchfall <3x/Tag) wird die Immuntherapie pausiert und die Beschwerden symptomatisch behandelt. Tritt eine Besserung ein, kann die Immuntherapie fortgesetzt werden. Bei Grad 2 (Durchfall <6x/Tag mit Blut und Schleim) sollte die Immuntherapie ausgesetzt und Prednison oral bis zur Besserung verabreicht werden. Anschließend kann die Kortikoidtherapie wieder ausgeschlichen werden. Bei Kolitis Grad 3 (Durchfall ≥7x/Tag) wird mit Methylprednisolon i.v. bis zur Besserung behandelt und danach mit oralem Cortison ausgeschlichen. Tritt keine Besserung ein, wird empfohlen, mit Infliximab zu behandeln. Die Immuntherapie muss dauerhaft abgesetzt werden. Bei einer lebensbedrohlichen Kolitis mit Perforation (Grad 4) ist Infliximab kontraindiziert. Von einer rein symptomatischen Behandlung, etwa mit Loperamid oder Analgetika, wird abgeraten, weil dies das Fortschreiten der Kolitis maskieren kann.¹⁴

Pneumonitis

Die klinischen Symptome der Lungenentzündung sind Dyspnoe, Tachypnoe und trockener persistierender Husten. Für die diagnostische Abklärung werden Thorax-CT, Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) und eine Lungenfunktionsanalyse vorgenommen.¹⁴

Die Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad. Bei Grad 1 (nur radiologische Zeichen, keine klinischen Symptome) kann die Immuntherapie fortgesetzt werden. Leidet der Patient bereits an einer Dyspnoe (Grad 2), sollte die Immuntherapie pausiert und Prednison oral verabreicht werden. Nach der Besserung wird das Kortikosteroid ausgeschlichen. Bei Pneumonitis Grad 3 (schwere Dyspnoe, Sauerstoffbedarf) wird die Immuntherapie dauerhaft abgesetzt und bis zur Besserung Methylprednisolon i.v. gegeben, anschließend wird mit oralem Cortison ausgeschlichen. Bessert sich der Zustand nicht, sollte Infliximab gegeben werden. Die Therapie der Pneumonitis Grad 4 (Beatmungspflicht) entspricht jener bei Grad 3.¹⁴

Dermatitis

Als Hautreaktionen werden Juckreiz, Kratzspuren, (makulopapulöses) Exanthem und in schweren Fällen eine exfoliative Dermatitisbeschrieben. Diagnostisch sind andere Ursachen wie Allergien, Parasitenbefall (Skabies) oder Infektionen auszuschließen. Ein Abstrich oder eine Biopsie sind nur in unklaren Fällen angeraten.¹⁴

Therapeutisch werden bei Dermatitis Grad 1/2 topische Kortikosteroide empfohlen. Die Immuntherapie kann fortgeführt werden. Bei Dermatitis Grad 2 muss sie ausgesetzt werden. Der Patient wird dabei bis zur Besserung mit oralen Kortikosteroiden behandelt. Bei Grad 3 und 4 erfolgt eine i.v. Gabe von Methylprednisolon; die Immuntherapie wird dauerhaft abgesetzt. Persistieren die Symptome oder verschlimmern sie sich, wird Infliximab empfohlen. Zeiser wies allerdings darauf hin, dass diese Empfehlung auf Einzelfallbeobachtungen beruht, nicht auf großen klinischen Studien.¹⁴

Nebenwirkungen an der Leber

Die Patienten klagen über Juckreiz und weisen einen Ikterus auf. Die Diagnose wird anhand der Laborwerte (Transaminasen, Bilirubin) und eines Leberultraschalls gestellt. Letzteres dient auch zum Ausschluss von Lebermetastasen als Ursache der Beschwerden.¹⁴

Die Therapie ist wieder vom Schweregrad abhängig. Grad 1/2 (GOT/GPT <3) wird mit topischen Kortikosteroiden behandelt, die Immuntherapie kann fortgesetzt werden. Verschlechtert sich der Zustand, wird wie bei Grad 3 behandelt. Bei Grad 2 (Bilirubin >1,5–<3, GOT/GPT >3–<5) sollte alle drei Tage eine Kontrolle erfolgen und Prednison oral gegeben werden. Nebenwirkungen Grad 3/4 werden mit Methylprednisolon i.v. behandelt; die Immuntherapie muss dauerhaft abgesetzt werden. Bessern sich die Symptome nicht, werden Mycophenolat oder Infliximab empfohlen.¹⁴

Endokrine Nebenwirkungen

Diese können ganz unterschiedlicher Natur sein und ebenso vielfältig sind die Symptome, unter anderem Fatigue, Zeichen eines Diabetes oder einer Schilddrüsenunter- bzw. -überfunktion. Sie treten meist erst im späteren Verlauf auf und sind in der Regel nicht reversibel. Die Therapie richtet sich nach dem betroffenen Organ.¹⁴

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Das Thema von Prof. Dieter Köberle, Claraspital Basel, waren die hepatozellulären Karzinome (HCC). Das HCC wird nach dem „BarcelonaLiver Clinic Staging and Treatment System“ (BCLC) klassifiziert, das Tumorstadium, Leberfunktion und Performancestatus zu einem evidenzbasierten Algorithmus zusammenführt.Daraus ergeben sich die Stadien 0 und A bis D, für die im Algorithmus auch Therapieempfehlungen hinterlegt sind.¹⁵ Bei den in der Klinik häufigsten Stadien B und C – intermediäre und fortgeschrittene Tumoren – sei man bereits in palliativen Behandlungslinien, während die Stadien 0 und A kurativ angegangen werden könnten, erklärte Köberle. Das Problem ist, dass es nach erfolgreicher Resektion oder Ablation meist zu Fernrezidiven kommt.¹⁶ Die Frage ist, ob eine adjuvante Therapie diese Situation verbessern kann. Bereits publiziert ist die STORM-Studie, in der nach erfolgreicher Tumorresektion oder -ablation die adjuvante Gabe des Tyrosinkinasehemmers (TKI) Sorafenib gegen Placebo getestet wurde. Das Ergebnis war negativ: Sorafenib konnte Rezidive nicht verhindern.¹⁷ Ob Immuntherapien bessere Resultate erzielen können, untersuchen derzeit drei große randomisierte Studien: CheckMate 209-9DX (NIVO vs. Placebo), EMERALD-2 (Durvalumab vs. Durvalumab + Bevacizumab vs. Placebo) und Keynote-937 (Pembro vs. Placebo).

Beim BCLC-Stadium B (intermediäres Stadium) sei immer auch zu prüfen, ob eine Transplantation möglich ist, betonte Köberle. Ist dies nicht möglich, werden lokale interventionelle Verfahren eingesetzt. Standard ist die transarterielle Chemoembolisation (TACE), führt sie nicht zum Erfolg, kann die selektive interne Radiotherapie (SIRT) eingesetzt werden.¹⁸

Ab BCLC-Stadium C (fortgeschrittenes Stadium mit Invasion in die Pfortader oder extrahepatischen Tumoren) werden palliative Systemtherapien angewandt: in der Erstlinie Sorafenib oder Lenvatinib. In der Zweitlinie werden die TKI Cabozantinib und Regorafenib (bei Sorafenib-sensiblen Tumoren) oder der VEGFR-Inhibitor Ramucirumab (bei AFP-Werten ≥400ng/ml) empfohlen. Dabei muss immer die Leberfunktion berücksichtigt und regelmäßig überprüft werden.¹⁹

Immuntherapien sind bei HCC noch nicht etabliert, da die bisher publizierten Daten keinen Überlebensvorteil gegenüber TKI gezeigt haben oder noch zu unreif sind, um eine definitive Empfehlung abzugeben. Was sich jedoch schon gezeigt hat, ist, dass Immuntherapien deutlich besser verträglich sind als Sorafenib. So traten etwa in der Studie CheckMate 459 (NIVO vs. Sorafenib) im Sorafenib-Arm mehr als doppelt so viele Nebenwirkungen Grad 3/4 auf wie im NIVO-Arm (49 vs. 22%).²⁰ Das sei eine wichtige Botschaft, denn dies sei ein Punkt für die Immuntherapie, betonte Köberle. Ein weiterer Vorteil ist die bessere Lebensqualität der mit NIVO behandelten Patienten.²⁰ In der IMbrave-150-Studie wurde Sorafenib mit Atezolizumab + Bevacizumab verglichen. Die primären Endpunkte waren OS und PFS. In beiden war die Immuntherapie dem TKI signifikant überlegen (Abb.2).²¹ Köberle wies jedoch darauf hin, dass die Nachbeobachtungszeit von median sechs Monaten noch recht kurz ist. Dennoch sieht er die kombinierte Immuntherapie an der Schwelle zum Standard in der Erstlinientherapie des HCC.

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Literatur: